单细胞108篇文献解读之9---Single-cell analysis reveals transcriptomic remodellings in distinct cell types t...

上海长海医院任善成与加拿大多伦多大学何厚胜和复旦大学附属肿瘤医院王建华合作在Nature Cell Biology（IF 20.042）发表前列腺癌肿瘤微环境的动态重组最新研究成果“Single-cell analysis reveals transcriptomic remodellings in distinct cell types that contribute to human prostate cancer progression”，该研究阐明了肿瘤微环境中多种与疾病进展相关的细胞亚群和转录水平改变，对治疗靶点的确定和侵袭性肿瘤生物标记物的开发提供思路。

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研究思路及主要结论
背景

前列腺癌是世界范围内男性发病率第二位的恶性肿瘤。前列腺癌具有很强的临床异质性，部分可迅速发生骨、淋巴结转移等，是前列腺癌患者死亡的主要原因。前列腺癌显著的临床异质性，表现为空间和克隆基因组的多样性。相比之下，对前列腺肿瘤转录组的异质性了解甚少，截至目前尚未有研究进行系统全面地阐述。

研究****结果

01

单细胞转录组绘制前列腺癌图谱

对12名患者的13个组织样本（12例前列腺癌原发灶和1例前列腺癌淋巴结转移灶）进行单细胞转录组测序，共获得36,424个细胞的转录数据，注释为20个细胞亚群，包括上皮细胞、成纤维细胞、单核-巨噬细胞系、内皮细胞、肥大细胞、T细胞等主要的细胞群体。

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02

前列腺癌上皮细胞亚群分析

对上皮细胞亚群进行进一步的分群得到16个亚群。发现上皮细胞亚群（Cluster 10），其分子特征与前列腺癌较好的预后相关，并特异性表达转录因子CCL2，另一个上皮细胞亚群（Cluster 12），处于有丝分裂G2/M期，其分子特征与前列腺癌患者的预后呈负相关。多个公共数据库也验证了两种分子分型与前列腺癌患者预后相关。

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03

浸润的CD8+效应T细胞表达肿瘤标记基因

进一步分析前列腺癌内T细胞，发现在一个调节性T细胞亚群和两个效应T细胞亚群中特异性表达前列腺癌的临床标记物KLK3基因。效应T细胞的细胞外囊泡和外泌体通路被激活，推测肿瘤分泌的囊泡介导KLK3转移至T细胞，而原位杂交和免疫荧光验证了该结论。分析了四种额外癌症数据库:头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)和肝细胞癌(HCC)。在所有四种癌症类型中都发现了T细胞中肿瘤标记基因的表达，表明这可能是浸润性T细胞转录组的一般特征。

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04

激活的内皮细胞提高前列腺癌侵袭能力

进一步分析内皮细胞（EC），发现一类高表达肿瘤相关成纤维细胞的特征基因，命名为激活的内皮细胞（aECs）。对6个前列腺组织和5个来源于CRPC患者的肿瘤样本进行单细胞测序，拟时序分析发现aEC的比例随肿瘤进展逐步升高，与前列腺癌进展密切相关。流式分选及体外实验发现aEC细胞亚群能够提高前列腺癌细胞的侵袭能力，说明aEC在前列腺癌发生发展过程中起着重要的作用。

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研究****结论

该研究通过对前列腺癌进行单细胞测序分析，确定了疾病侵袭性的上皮细胞。肿瘤微环境显示了多个进展相关转录组程序的激活。验证了癌细胞具有改变T细胞转录组的能力。发现一个内皮亚群，与肿瘤细胞活跃有关，可促进癌细胞的侵袭。该项研究对前列腺癌新型治疗策略和肿瘤生物标记物的开发具有重大价值。

作者：博奥晶典
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