提起疫苗我们并不陌生，但疫苗佐剂却少有人了解。所谓佐剂是指，加入疫苗中能够增强疫苗抗原免疫原性的物质。
从名字来看，佐剂好像只是疫苗生产的配料，但实际上，佐剂在疫苗中起着举足轻重的作用，尤其是对重组蛋白疫苗而言。
重组蛋白疫苗只包括免疫识别导致保护的病原体部分，这使得疫苗纯度提升，副作用减少，但同时疫苗的免疫原性也随之降低。唯有添加佐剂，才能解决这个问题。
佐剂如此重要，但佐剂却非常稀少。除1926年发现的铝佐剂外，FDA获批的新型佐剂只有五款，无一例外均为海外疫苗企业所产。
目前，国内只有一款铝佐剂可用。大部分疫苗企业只能靠与GSK等企业合作来获得佐剂，某种程度上受制于人，这会影响疫苗的供应及生产成本控制。
换句话说，中国疫苗行业面临着被佐剂“卡脖子”的挑战。
好的一点是，国内越来越多疫苗企业意识到佐剂的重要性与稀缺性，试图打破困局。
1、至关重要的佐剂
如果把疫苗比作是一颗子弹，那么抗原就是子弹的弹头，佐剂则是子弹中的火药，负责助推子弹射出，击穿天然免疫的屏障。
从功能上看，目前获批使用的佐剂，大致可以分为两种：一种是刺激免疫应答的佐剂，通过与先天性免疫细胞上的受体连接，增强抗原的免疫原性，如CpG1018；
另一种是配合疫苗递送的佐剂，将必要量的疫苗抗原和免疫刺激剂呈递给免疫系统以诱导免疫，如铝佐剂、乳剂。
也有将前两种作用相结合的佐剂，如葛兰素史克的AS01、AS02。
对于疫苗来说，佐剂已经成为能否胜出的关键。实际上，依靠佐剂后来居上的战役，并不少见。
就拿葛兰素史克来说，虽然2价HPV疫苗被默沙东的4、9价HPV疫苗在价型上碾压，但其通过在重组带状疱疹疫苗Shingrix中加入自主研发的新佐剂，最终碾压默沙东的带状疱疹疫苗，成功扳回一局。
默沙东的Zostavax是一种减毒的带状疱疹病毒疫苗，在Shingrix问世前，它是带状疱疹疫苗界的霸主。
然而，Shingrix的问世改变了这一情况。Shingrix是一款结合了带状疱疹病毒gE蛋白和自主研发的AS01B佐剂的重组蛋白疫苗。
AS01B佐剂的加入，让该疫苗免疫应答反应被显著增强。Shingrix在临床前小鼠实验中，曾经对比了传统铝佐剂。AS01B佐剂所激发的免疫反应水平是传统铝佐剂的数倍：
（图片来源：Cell-mediated immune responses to a varicella-zoster virus glycoprotein E vaccin.）
虽然Shingrix与Zostavax并没有做头对头临床试验，但根据葛兰素史克公布的数据，在关键III期临床中，与安慰剂相比，Shingrix使50岁及以上老年群体感染带状疱疹的风险降低97.2%。
而默沙东Zostavax在50-59岁老年群体中的疗效数据仅为69.8%，在60岁以上老年群体中疗效更低。
鉴于如此优秀的数据，美国疾控中心更是直接建议，推荐Shingrix取代Zostavax，用于50岁及以上老年人群的免疫接种。
2020年，Shingrix全球销售额达到了19.89亿英镑。靠着自己研发的佐剂，在带状疱疹疫苗方面，葛兰素史克成功取代了默沙东的霸主地位。
未来，国内也会出现依靠佐剂逆袭的故事。有意思的是，同样有可能发生在带状疱疹疫苗领域。
截至目前，国内获批的带状疱疹疫苗，仅有葛兰素史克的Shingrix。据统计，中国每年约250万成人感染带状疱疹病毒，且近年来发病有年轻化的趋势。一款Shingrix，显然难以满足国内需求，缺口明显。
国内企业的入局，有望改变这一现状。例如，瑞科生物的REC610疫苗，采用了与Shingrix相似的新佐剂重组蛋白技术。
不过，瑞科生物REC610疫苗，应用了公司自主研发、对标AS01的新型佐剂BFA01，多项临床前研究显示其在免疫原性非劣于Shingrix。相比国内采用传统技术——减毒活疫苗的其他在研带疱品种，新佐剂重组带疱疫苗REC610的市场竞争力显而易见。
历史不会简单重复，但总是押着相同的韵脚。
2、极度稀缺的物种
尽管佐剂如此重要，但在全球范围内获批的产品却屈指可数。
一般佐剂不会作为一种药物被单独批准，而是作为疫苗的组成部分整体获批。从1926年第一款铝佐剂发现到现在，近百年的时间里，FDA仅批准了5款新型佐剂，MF-59、AS01、AS03、AS04、CpG1018。
这些佐剂悉数由海外企业开发，我国目前还没有自主知识产权的佐剂在临床上获批。国内应用最广泛的仍是非常古老的铝佐剂。
新冠肺炎疫情的爆发，让新冠疫苗的研发成了热点。在新冠重组蛋白疫苗方面，国内也涌现出一批优秀的玩家，典型如智飞生物、三叶草、瑞科生物。
但有能力自主开发佐剂产品的，依然还只有少数玩家。
其中，智飞生物使用的是传统铝佐剂，三叶草生物采用的是Dynavax的CpG1018佐剂，只有瑞科生物采用的是自主研发、对标AS03的新型佐剂BFA03。
那么，为什么这么重要的佐剂，获批的产品却寥寥无几？只能说，佐剂的研发太难了。
首先，是安全性问题。
佐剂是配合疫苗注射到人体内的物质，安全自然是首要的要求。但难也就难在，一款安全又有效的物质，难以寻找。
而在过去，主要依靠个人研发经验，去设计不同的佐剂配方，无形中加大了难度。
现阶段新一代的佐剂，基本上是站在第一代佐剂的肩膀上，改进而来。即便如此，开发依然难度依然很大。
其次，是佐剂的作用机制非常复杂。
一直以来，佐剂研究被称作是疫苗行业的“dirty little secrets”，这主要是因为人们对佐剂的作用机制了解较少。
截至目前，很多佐剂的作用机制，研究人员尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激复合物机理的始终是一知半解。
这也导致，之前佐剂的开发只能遵循“经验科学”，俗称“三分实力，七分运气”。直到近年来，现代免疫学的发展，尤其是对固有免疫知识的积累，在一定程度上加速了疫苗佐剂的开发。
最后，是工艺放大的挑战。
这些佐剂配方中，通常具有难以表征和标准化的天然衍生成分，例如水包油乳液中的角鲨烯油（来自鲨鱼肝）。这导致了两个问题，一是工艺稳定放大较难，二是原材料来之不易。
可不要小看了这一问题。有技术是第一步，还要有本事把技术从实验室带到产业。由于佐剂的工艺放大和原材料供应问题，Novavax就曾一再推迟其新冠疫苗申请上市的日期。
正是这些一个接一个的难题，限制了新型佐剂的研发进展，导致其成为疫苗行业的稀缺物种。
国外尚且如此，国内更不用说。2017年以前，中国资本市场对疫苗行业关注甚少，别说是研发佐剂的药企了，就算是研发疫苗的药企，掰着指头也能数得过来。这也是为什么，国内新型佐剂更加稀缺。
但这也从侧面反映出，拥有自主佐剂开发能力的国内企业，弥足珍贵。
3、 国内企业突围战
近些年来，各高科技行业均高度重视国产替代，目的是自主可控，不受制于人。中国疫苗行业在参与全球竞争的过程中，首先要解决的，同样是“卡脖子”问题。
与芯片行业被“卡脖子”一样，在佐剂领域被“卡脖子”，后果同样很严重。
比如三叶草生物，其在新冠重组蛋白疫苗一期的实验中，使用了葛兰素史克的AS03佐剂和Dynavax的CpG1018佐剂。从免疫应答层面来看，AS03佐剂组的效果，要显著好于CpG1018佐剂组。
（图片来源：《The Lancet》）
不过，三叶草最终的II/III期全球临床试验，选择的是CpG1018佐剂。核心原因在于，三叶草生物遭遇葛兰素史克的“佐剂断供“，不得不用CpG1018佐剂。
更换佐剂，不仅推迟了三叶草生物新冠疫苗的研发，更让免疫原性受到影响，两大因素也让市场人士对这款疫苗的预期变得更加谨慎。
从这一点可以看出，对于重组蛋白疫苗企业来说，是否具备自主佐剂研发、生产能力，价值显然是不同的。
这不仅可以在生产端不限制于人，在研发端也会有显而易见的好处。因为佐剂与抗原的“配对”也讲究缘分，所以只有佐剂技术自主可控，疫苗企业才能拥有更多的选择，才能创造出更多、更广泛免疫应答的疫苗产品。
在这方面，瑞科生物依然是课代表。其新冠肺炎疫苗ReCOV，使用的是公司自主开发的新型佐剂BFA03。新型佐剂的使用令疫苗免疫原性大大提升。
根据一期临床数据，在ReCOV的首次人体试验中，接种2剂ReCOV 14天后，中和抗体GMT达1643.2 IU/mL，且血清阳性率（SPR）和阳转率（SCR）均达100%。
从中和抗体水平来看，ReCOV在全球范围内属于领先水平，超过辉瑞和莫德纳的两款mRNA疫苗。并且，疫苗安全性也不错，其上市后的表现值得期待。
除此之外，瑞科生物还在4价、9价HPV疫苗中采用了新型佐剂，有望减少接种针剂数量，成为更多消费者第一选择。
尽管疫苗研发是风险极高，但面对各疫苗领域的现有“霸主”，也唯有这些有望在临床上形成显著优势的疫苗，才有能力与之一战。
目前来看，国内疫苗行业对于新型佐剂的认知程度越来越高，也有不少玩家在佐剂方面展开尝试。未来，期待越来越多的国内企业在佐剂这一领域有所突破，让整个行业不再被“卡脖子”。