孟德尔随机化周报丨中国学者研究炎症性肠病与结肠外癌的因果关系，发表一区8.3分文章！...

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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，10.4-10.10共发表57篇相关主题论文，其中共16篇医学1区，6篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：铁稳态对表观遗传年龄加速的影响:两样本孟德尔随机化研究

研究目的：由DNA甲基化模式构建的表观遗传时钟已成为衰老和与衰老相关的健康结果的优秀预测指标。铁是一种至关重要的元素，在生物体内被精心调节，这种现象被称为铁稳态。先前的研究已经证明了衰老和铁稳态之间的复杂联系。然而，它们之间的因果关系仍然相对未被探索。

方法与结果：采用随机效应反方差加权(IVW)方法进行双样本孟德尔随机化(MR)， 2014年数据集中血清铁每增加一个标准差(SD)与GrimAge加速增加相关(GrimAA, BetaIVW = 0.27, P = 8.54E-03;BetaIVW = 0.31, P = 1.25E-02(2021年数据集)，HannumAge加速(HannumAA, BetaIVW = 0.32, P = 4.50E-03(2014年数据集);2021年数据集BetaIVW = 0.32, P = 8.03E-03)和内在表观遗传年龄加速(IEAA, BetaIVW = 0.34, P = 5.33E-04);BetaIVW = 0.49, P = 9.94E-04(2021个数据集)。在转铁蛋白饱和度中也观察到类似的结果。而转铁蛋白与表观遗传年龄加速(EAAs)敏感性分析呈负相关。此外，缺乏确凿的证据支持eaa与铁相关生物标志物之间的因果关系。

结论：本研究结果揭示了铁超载对表观遗传时钟加速的因果关系。研究有必要阐明潜在的机制和制定潜在的干预策略。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：胃食管反流病与肺癌风险的因果关系:来自多变量孟德尔随机化和中介分析的见解

研究目的：最近的一项研究报道，抗反流手术降低了肺癌的风险。然而，胃食管反流病(GORD)与肺癌之间的确切因果关系尚不清楚。因此，我们进行了一项多变量和网络孟德尔随机化(MR)研究来探索这种潜在的关联和中介效应。

方法：从相应的全基因组关联研究(GWAS)中选择与GORD密切相关的独立单核苷酸多态性(snp)作为工具变量(IVs)。汇总统计数据来自欧洲最大的GORD GWAS荟萃分析367 441例(78 707例)个体，肺癌和病理亚型的汇总统计数据来自国际肺癌联盟(ILCCO)和FinnGen数据库。进行单变量和多变量MR分析，以调查和验证遗传预测的GORD与肺癌之间的因果关系。通过网络MR分析揭示GORD在吸烟起始与肺癌之间的中介作用。

结果：单变量MR分析显示，在ILCCO[逆方差加权(IVW):比值比(OR) = 1.37, 95%可信区间(CI) 1.16-1.62, P = 1.70E-04]和FinnGen数据库(IVW: OR = 1.25, 95%可信区间CI 1.03-1.52, P = 2.27E-02)中，GORD与总肺癌风险增加相关。在多变量MR分析中调整了潜在的混杂因素[吸烟特征、体重指数(BMI)和2型糖尿病]后，观察到一致的结果。在亚型分析中，GORD与肺腺癌(IVW: OR = 1.27, 95% CI 1.02-1.59, P = 3.48E-02)和肺鳞状细胞癌(IVW: OR = 1.50, 95% CI 1.22-1.86, P = 1.52E-04)相关。此外，在ILCCO和FinnGen数据库中，GORD分别介导了32.43% (95% CI 14.18-49.82%)和25.00% (95% CI 3.13-50.00%)的吸烟开始对肺癌风险的影响。

结论：本研究提供了可信的证据，基因预测的GORD与总肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌的风险增加显著相关。此外，我们的研究结果表明GORD参与了吸烟诱发肺癌的机制。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：炎症性肠病与32个部位特异性结肠外癌的因果关系:一项孟德尔随机研究

研究目的：炎症性肠病(IBD)患者发生结肠外癌的风险增加，但是否存在因果关系尚不清楚。我们的目的是系统地估计IBD和结肠外癌之间的因果关系。

方法：从国际IBD遗传学协会进行的全基因组关联研究(GWAS)中提取与IBD密切相关的独立遗传变异作为工具变量，该研究包括12,882名IBD患者、5956名克罗恩病(CD)患者和6968名溃疡性结肠炎(UC)患者。选择三种癌症来源的GWAS作为结局数据。采用双样本孟德尔随机化(MR)分析来评估32例IBD对结肠外癌的因果影响。meta分析应用于评估多重MR结果的联合因果效应。

结果：IBD、CD和UC与口腔癌有潜在的因果关系(IBD: OR = 1.180, 95% CI: 1.059 ~ 1.316, P = 0.003;CD: OR = 1.112, 95% CI: 1.008 ~ 1.227, P = 0.034;UC: OR = 1.158, 95% CI: 1.041 ~ 1.288, P = 0.007)。meta分析显示IBD与乳腺癌呈正相关(OR = 1.059;95% CI: 1.033 ~ 1.086;P < 0.0001)，以及乳糜泻与乳腺癌之间的潜在因果关系(OR = 1.029;95% CI: 1.002 ~ 1.055;P = 0.032)。

结论：这项全面的MR分析表明，基因预测的IBD及其亚型可能是口腔和乳腺癌发展的一个危险因素。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：后代血压的母体和胎儿起源:使用遗传相关性和基于孟德尔随机化的遗传风险评分的统计分析

研究目的：流行病学研究表明，通过使用出生体重作为母体宫内暴露的替代指标，子宫内不良环境与后代高血压风险增加相关;然而，这种联系的本质仍然不太清楚。

方法：产妇/ fetal-specific汇总统计出生体重为自己的出生体重和n (n = 297 356 = 210 248后代出生体重)和汇总统计血压(即。收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)和脉压(PP)] (n = 757 601),我们评估了遗传相关性fetal-specific出生体重和血压使用cross-trait连锁不平衡分数回归,然后用混合调节交联多效性试验的多效性定位方法检测其多效性基因。此外，我们在UK Biobank队列的父母-后代对(n = 6031)中进行了基于遗传风险评分(GRS)的孟德尔随机化分析，以评估母亲特异性GRS与胎儿基因型血压调节之间的因果关系。

结果：胎儿特异性出生体重与舒张压(ρ^g = -0.174, P = 1.68 × 10-10)、收缩压(ρ^g = -0.198, P = 8.09 × 10-12)、PP (ρ^g = -0.152, P = 6.04 × 10-8)呈负相关，分别检测到143个、137个、135个多效性基因与舒张压、舒张压共有。这些基因往往表现出相反的遗传效应，更有可能在胰腺、肝脏、心脏、大脑、全血和肌肉骨骼组织中表达差异。在考虑胎儿特异性GRS的影响后，母亲特异性出生体重与母子对的收缩压(P = 2.20 × 10-2)和PP (P = 7.67 × 10-3)存在因果负相关，但与DBP (P = 0.396)无关;这两个显著的关系对于仪器的水平多效性和妊娠期和早产的混杂影响是稳健的。然而，这些因果关系不能在父子对中检测到。

结论：本研究揭示了出生体重和血压的共同遗传成分，并为高血压的病因学和早期预防提供了重要的见解。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：一项孟德尔随机研究表明，从遗传角度来看，内脏脂肪和异位脂肪与原发性肝癌的相关性比整体肥胖更强

研究目的：一些观察性研究报道了肥胖与原发性肝癌(PLC)之间的关联，但这种关联背后的因果关系以及不同肥胖指标对PLC的风险效应的比较尚不清楚。

方法：在这项研究中，我们进行了两样本孟德尔随机化(MR)分析，以评估遗传决定的肝脏脂肪、内脏脂肪组织(VAT)和体重指数(BMI)与PLC风险的关系。暴露的汇总统计数据来自基于英国生物银行(UKB)成像队列和成人健康与衰老遗传流行病学研究(GERA)队列的两项全基因组关联研究(GWASs)。PLC的GWAS汇总统计数据来自FinnGen consortium R7发布数据，包括304例PLC病例和218 488例对照。

结果：采用逆方差加权(IVW)作为主要分析，并进行一系列敏感性分析以进一步验证这些发现的稳健性。IVW分析强调了遗传决定的肝脏脂肪的显著相关性(OR / SD增加:7.14;95% ci: 5.10-9.99;P = 2.35E-30)和增值税(每SD增加的OR: 5.70;95% ci: 1.32-24.72;P = .020)，但BMI与PLC无关。这些发现被一系列MR方法进一步证实。没有证据表明这些关联之间存在水平多效性。

结论：我们的研究表明，基因决定的肝脏脂肪和VAT而不是BMI与PLC风险增加相关，这表明内脏脂肪分布比常见的体外测量更能预测PLC的临床风险。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：肺部选择性剪接影响COVID-19严重程度和呼吸系统疾病

研究目的：选择性剪接产生同种异构体的功能多样性，影响对感染的免疫反应。在这里，我们通过对顺式剪接数量性状位点和COVID-19宿主遗传计划的结果进行双样本孟德尔随机化，评估了选择性剪接在COVID-19严重程度和易感性中的因果作用。

方法与结果：我们发现肺中的选择性剪接与COVID-19严重程度相关，而不是OAS1、ATP11A、DPP9和NPNT的总表达。MUC1和PMF1剪接与COVID-19易感性相关。共定位分析支持COVID-19严重程度与ATP11A和DPP9位点的特发性肺纤维化以及NPNT位点的慢性阻塞性肺疾病之间存在共同的遗传机制。最后，我们发现ATP11A、DPP9、NPNT和MUC1在COVID-19未感染和感染样本的肺泡上皮细胞中高表达。

结论：这些发现阐明了肺部选择性剪接对COVID-19和呼吸系统疾病的重要性，为药物发现提供了基于异构体的靶点。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：研究睡眠特征与急性心肌梗死风险之间的因果关系:一项孟德尔随机研究

研究目的：很少有研究调查睡眠特征对急性心肌梗死(AMI)风险的共同影响。以前没有研究使用可能减少混杂、反向因果关系和测量误差的孟德尔随机化(MR)。因此，采用稳健的方法研究联合效应，提出针对睡眠的干预措施，降低AMI的风险是谨慎的。

方法：使用因子MR研究两种睡眠特征(包括失眠症状、睡眠持续时间或睡眠类型)组合与AMI风险之间的因果相互作用，并在英国生物银行(UKBB)和Trøndelag健康研究(HUNT2)的第二次调查中对每种睡眠特征的遗传风险评分进行中位数二分类。采用2×2析因MR设计分析4组两种睡眠特征的组合，以估计每组AMI的风险。

结果：在UKBB中，失眠症状和短睡眠的遗传风险高的参与者AMI的风险最高(风险比(HR) 1.10;95%可信区间(CI) 1.03, 1.18)，尽管没有相互作用的证据(相互作用的相对超额风险(rei) 0.03;95% ci -0.07, 0.12)。这些估计在HUNT2中不太精确(HR 1.02;95% CI 0.93, 1.13)，可能是由于仪器薄弱和/或样本量小。晨起时间型和失眠症状遗传风险均较高的参与者(HR 1.09;95%可信区间为1.03,1.17)，早晨睡眠类型和短睡眠(HR 1.11;95% CI 1.04, 1.19)在UKBB中发生AMI的风险最高，尽管没有相互作用的证据(rei 0.03;95% ci -0.06, 0.12;和rei 0.05;95% CI分别为-0.05,0.14)。时间类型在HUNT2中不可用。

结论：本研究显示睡眠特征与AMI风险之间没有交互作用，但除了长时间睡眠外，所有睡眠特征的组合都增加了AMI风险。这表明睡眠特征对AMI的主要影响可能是相互独立的。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：低水平的小HDL颗粒可预测但不影响脓毒症的风险

研究目的：低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇与较高的感染率和感染的严重程度有关。炎症介质和感染的改变与高密度脂蛋白胆固醇的改变有关。目前尚不清楚HDL与感染之间的关联是否存在于所有颗粒大小，以及观察到的关联是否与IL-6信号混淆。

方法：在英国生物银行中，约270,000人拥有核磁共振分析所得的HDL亚类数据。我们在Cox回归模型中估计了总HDL和HDL亚类(小、中、大和特大HDL)颗粒计数与败血症、败血症相关死亡和重症监护入院的关系。随后，我们利用来自UK Biobank和FinnGen的遗传数据，对每个HDL亚类和败血症进行孟德尔随机化(MR)，以检验其因果关系。最后，我们探讨了IL-6信号作为HDL亚类变化的潜在因果驱动因素的作用。

结果：在观察性分析中，较高的小HDL颗粒计数与脓毒症的保护有关(风险比，HR 0.80;95% CI 0.74-0.86, p = 4 × 10-9，比较四分位数4,HDL最高四分位数与四分位数1,HDL最低四分位数)，败血症相关死亡(HR 0.80;95% CI 0.74-0.86, p = 2 × 10-4)，重症监护住院合并脓毒症(HR 0.72, 95% CI 0.60-0.85, p = 2 × 10-4)。与其他HDL亚类的平行关联可能是由小HDL室的变化驱动的。MR分析并没有强有力地支持高密度脂蛋白颗粒计数小与脓毒症发病率之间的因果关系(优势比，OR 0.98;95% CI 0.89-1.07, p = 0.6)或死亡(or 0.94, 95% CI 0.75-1.17, p = 0.56)，尽管对脓毒症重症监护入院的估计支持保护(or 0.73, 95% CI 0.57-0.95, p = 0.02)。双向MR分析表明，IL-6信号的增加与两种小(sd标度CRP每自然对数变化的β - 0.16, 95% CI - 0.10至- 0.21,p = 9 × 10-8)的减少有关。和总HDL颗粒计数(β - 0.13, 95% CI - 0.09至- 0.17,p = 7 × 10-10)，但HDL对IL-6信号传导的反向作用基本为零。

结论：低数量的小HDL颗粒与脓毒症、脓毒症相关死亡和脓毒症相关重症监护入院的风险增加有关。然而，基因分析并没有强有力地支持这种因果关系。相反，我们证明IL-6信号的增加(已知可以改变感染风险)可能混淆HDL颗粒计数减少的关联，并建议这可以部分解释(小)HDL颗粒计数与败血症之间观察到的关联。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：胎盘重量的全基因组关联研究确定了胎盘和胎儿生长之间独特和共同的遗传影响

研究目的：一个功能良好的胎盘在整个怀孕期间对胎儿和母亲的健康至关重要。

方法与结果：使用胎盘重量作为胎盘生长的代表，我们报告了胎儿(n = 65,405)，母亲(n = 61,228)和父亲(n = 52,392)基因组的全基因组关联分析，产生了40个独立的关联信号。26个信号分为胎儿信号、4个母信号和3个胎母信号。在KCNQ1附近可以看到母源效应。遗传相关和共定位分析揭示了与出生体重遗传的重叠，但12个位点被分类为主要或仅影响胎盘重量，与胎盘发育和形态以及抗体和氨基酸的运输有关。

结论：孟德尔随机分析表明，胎儿遗传介导的较高胎盘重量与子痫前期风险和较短妊娠期有因果关系。此外，这些分析支持胎儿胰岛素在调节胎盘重量中的作用，提供胎儿和胎盘生长之间的关键联系。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：血液DNA甲基化标志的饮食质量，并与心脏代谢特征的关系

研究目的：饮食质量可能通过表观遗传改变影响心脏代谢健康，但这在成人中研究甚少。我们的目的是通过开展一项基于血液DNA甲基化(DNAm)的表观基因组关联研究(EWAS)，鉴定与饮食质量相关的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)二核苷酸，并评估与饮食相关的CpG与心脏代谢性状遗传易感的关系:体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、甘油三酯、2型糖尿病(T2D)和冠心病(CHD)。

方法：Meta-EWAS包括来自西班牙、美国和英国的4个队列的5274名参与者。我们得出了三种饮食评分(暴露)来衡量地中海饮食(MMDS)、健康植物性饮食(HPDI)和停止高血压的饮食方法(DASH)的依从性。使用Infinium阵列Human Methylation 450 K BeadChip和MethylationEPIC BeadChip评估血液DNAm(结果)。对于每个饮食评分，我们在第二组模型中对年龄、性别、血细胞、吸烟和技术变量以及BMI进行了线性EWAS调整。我们还进行了孟德尔随机化分析，以评估饮食相关CpGs与心脏代谢特征之间的潜在因果关系。

结果：我们发现18个差异甲基化CpGs与饮食评分相关(p值< 1.08 × 10-7;Bonferroni校正)，其中12个先前与心脏代谢特征相关。富集分析显示，饮食相关基因在炎症和心血管疾病相关通路中的过度表达。孟德尔随机化分析表明，基因决定的甲基化水平与cg02079413 (SNORA54)、cg02107842 (MAST4)和cg23761815 (SLC29A3)较低的饮食质量与较高的BMI呈因果关系，与cg05399785 (WDR8)较高的SBP呈因果关系;和甲基化水平与较高的饮食质量相关，在cg00711496 (PRMT1)和cg0557921 (AHRR)中，BMI、T2D和冠心病风险较低，而在cg0557921 (AHRR)中，冠心病风险较低。

结论：成人饮食质量与18 CpGs时血液甲基化差异有关，其中一些甲基化与心脏代谢健康有关。可用性:分析的R代码可在以下Github存储库中获得:https://github.com/jorgedb98/B64_DIAMETR.git。

6.外国学者文章介绍（六）

文章题目：受教育程度、健康结果和死亡率:一项兄弟姐妹内孟德尔随机化研究

研究目的：先前的孟德尔随机化(MR)研究使用群体样本(population MR)提供了证据，证明受教育程度对成年期健康结果有有益影响。然而，这些研究的估计可能容易受到群体分层、分类交配和由于未调整亲本基因型而产生的间接遗传效应的影响。由于兄弟姐妹之间的遗传差异是由于减数分裂时的随机分离造成的，因此使用来自兄弟姐妹内模型(兄弟姐妹内MR)的遗传关联估计的MR可以避免这些潜在的偏差。

方法：应用群体和兄弟姐妹MR，我们估计了受教育程度的遗传倾向对体重指数(BMI)、吸烟、收缩压(SBP)和全因死亡率的影响。磁共振分析使用了来自英国生物银行和挪威HUNT研究的72932名兄弟姐妹的个人水平数据，以及来自兄弟姐妹全基因组关联研究的汇总水平数据，包括>14万人。

结果：总体和兄弟姐妹内MR估计都提供了受教育程度降低BMI、吸烟和收缩压的证据。在兄弟姐妹模型中，遗传变异-结果关联减弱，但遗传变异-受教育程度关联也减弱到类似程度。因此，在兄弟姐妹和人口的MR估计基本上是一致的。兄弟姐妹间教育对死亡率的MR估计不精确，但与假定的影响一致。

结论：总体和兄弟姐妹内MR估计都提供了受教育程度降低BMI、吸烟和收缩压的证据。在兄弟姐妹模型中，遗传变异-结果关联减弱，但遗传变异-受教育程度关联也减弱到类似程度。因此，在兄弟姐妹和人口的MR估计基本上是一致的。兄弟姐妹间教育对死亡率的MR估计不精确，但与假定的影响一致。

7.外国学者文章介绍（七）

文章题目：妊娠期吸烟与后代心理健康关系的孟德尔随机化研究

研究目的：精神分裂症或抑郁症患者的吸烟率较高，以前的研究表明这种关系是因果关系。然而，这可能是由于动态影响，例如反映了母亲在怀孕期间吸烟，而不是吸烟的直接影响。我们使用代理基因-环境孟德尔随机化方法来调查怀孕期间母亲吸烟过多是否对后代心理健康有因果影响。

方法：在英国生物银行队列中进行分析。有吸烟状况、怀孕期间母亲吸烟、精神分裂症或抑郁症诊断以及遗传数据的个体被纳入研究。我们使用参与者的基因型(CHRNA5基因中的rs16969968)作为其母亲基因型的代表。对参与者自身的吸烟状况进行分层分析，以估计怀孕期间母亲吸烟严重程度的影响，而不依赖于后代吸烟。

结果：在对子代吸烟状况进行分层时，母亲吸烟对子代精神分裂症的影响呈相反方向。在从不吸烟的后代中，母亲吸烟严重的每一个额外的风险等位基因似乎都有保护作用[比值比(OR) = 0.77, 95%可信区间(CI) 0.62至0.95,P = 0.015]，而在从不吸烟的后代中，母亲吸烟的影响是相反的(OR = 1.23, 95% CI 1.05至1.45,P = 0.011, P相互作用<0.001)。没有明确的证据表明母亲吸烟过多与子女抑郁之间存在关联。

结论：这些发现并没有提供明确的证据表明母亲在怀孕期间吸烟对后代精神分裂症或抑郁症有影响，这意味着吸烟对精神分裂症或抑郁症的任何因果影响都是直接的。

8.外国学者文章介绍（八）

文章题目：慢性肾功能不全患者CKD进展的蛋白质组学研究

摘要：慢性肾脏疾病(CKD)的进展预示着无数的并发症，包括肾衰竭。在这项研究中，我们分析了3235名慢性肾功能不全队列研究参与者中4638种血浆蛋白的相关性，这些参与者的主要结局是10年内肾小球滤过率下降50%或肾衰竭。我们验证了社区动脉粥样硬化风险研究中的关键发现。在多变量调整后，我们使用Bonferroni显著性统计阈值确定了100种与主要结果相关的循环蛋白。个体蛋白关联和生物学途径分析强调了骨形态发生蛋白、ephrin信号传导和凝血酶原激活的作用。65蛋白风险模型对主要结局具有很好的判别性(c -统计量[95%CI] 0.862[0.835, 0.889])，其中14/65蛋白是可药物靶点。据我们所知，孟德尔随机化研究支持了五种蛋白质的潜在因果关系:EGFL9、LRP-11、MXRA7、IL-1 sRII和il -2。可修改的蛋白质风险标记可以指导治疗药物的开发，旨在减缓CKD的进展。

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