人体微生物研究能改善临床肿瘤治疗吗?

微生物

美国时间2018年1月5日《Cancer Therapy Advisor》报道表示，在人类微生物组项目完成后，研究人员开始解开我们体内令人眼花缭乱的细菌和其他微生物的基因。他们的目标是评估细菌对人类健康的影响。

利用突破性的DNA测序技术，科学家们确定了数以百万计的基因和成千上万种不同的物种，在我们体内的各种各样的细菌、病毒、真菌和单细胞微生物构成了人体的微生物世界 。

“微生物群落是一种复杂的代谢器官系统，相当于肝脏，”Lita Proctor博士说，她是美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)一项长达十年的项目的协调人，该项目于今年9月正式结束。“我们现在正试图更好地理解它，”她说，通过分析微生物如何相互作用和相互交流，以及它们所生存的环境以及它们的人类宿主。

Proctor博士说，令人惊讶的是，也许有益的细菌远远多于致病的细菌。众所周知，无害的微生物可以发挥许多重要的身体功能，从合成维生素、代谢药物到在母乳中充当分子诱饵，以保护婴儿免受潜在的有害细菌的侵害。

在肿瘤学领域，最近的几项研究表明，肠道内特定细菌的存在或缺失可能决定一些患者对免疫疗法的反应。这些研究被广泛认为是通向最终临床应用的重要步骤，但是，这些研究是小型的且具有回顾性。

据Proctor博士说，人们对微生物群落的兴趣以及其转化医学的潜力正在加速，“在开发的早期阶段吸引了大量的关注。”

她说，许多公司都在尝试开发微生物产品，这些产品“如雨后春笋般涌现”。

位于马萨诸塞州剑桥市的Seres Therapeutics公司在11月宣布，公司与德克萨斯州休斯顿市的MD安德森癌症中心和加州旧金山的帕克癌症免疫治疗中心合作，将在未来6个月内启动推进一项临床试验，以测试其晚期或转移性黑色素瘤患者的口服微生物疗法。

该试验的设计将依赖于MD 安德森的基因组医学和外科肿瘤学副教授Jennifer Wargo博士及其同事在去年11月科学杂志上发表的研究成果，他们发现肠道中的某些细菌可改善患者对抗PD-1检查点抑制剂的反应，而其他的细菌则会抑制反应。 他们的工作成果于去年11月在科学杂志上发表。

Wargo博士说，决定研究哪种细菌，不是来自她的团队，而是来自研究人员分析其口腔和肠道细菌后的患者自己。 虽然在口腔细菌中响应者和非响应者之间没有差异，但她说，肠道细菌的差异“就像昼夜”。不仅细菌群体不同的患者在免疫治疗方面的表现要好于那些缺乏多样性的患者，组成细菌群体的特定细菌类型的数量也很重要。

但细菌如何改善免疫反应尚不清楚。Wargo博士说，携带有利细菌的病人体内的CD-8T细胞数量更高，抗原呈递细胞增多，这表明“正确”的细菌可能会使免疫系统更好地识别癌细胞。Seres公司希望能在其制剂中捕获到足够多的有益细菌，以提高患者对PD1抗体治疗的反应，目前反应率仅为25%。

尽管使用细菌作为药物的想法还处于萌芽阶段，但科学家们说，在肠胃疾病中最早作为药物使用，特别是对抗艰难梭状芽胞杆菌，已经取得了一些成功。根据马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所癌症免疫科主任兼杰出研究员Giorgio Trinchieri博士的说法，当这些抗生素抗性肠道感染发生时，通过粪便微生物移植来补充正常细菌的效果很好。大多数感染这些病毒的患者通常都是年老体弱的患者，所以“在这种情况下，我们给他们提供原有的菌群。”

但是，在癌症中，这更加困难，”Trinchieri博士说。“你需要确切知道‘好’微生物是什么，然而我们还做不到这种程度。”

关于最新的癌症研究，包括Wargo博士的研究结果和法国的一项研究表明，抗生素可能会破坏检查点抑制剂的有效性，Trincheri博士也将其描述为重要的工作. 他说，“以前的大多数研究都是在老鼠身上完成的，这些清楚地表明了临床意义。”

除即将进行的德克萨斯试验外，匹兹堡大学健康科学学院的第二项临床研究即将开始。研究人员将使用粪便移植治疗pd -1抗体免疫治疗失败的晚期黑素瘤患者。将对这些药物作出反应的黑色素瘤患者的正常细菌通过结肠镜检查送入无反应者的肠道。

该大学希尔曼癌症中心的首席研究员兼肿瘤学家/血液学家Diwakar Davar说，匹兹堡研究是第一个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准专门用于治疗癌症的研究。第一次移植预计将于2018年2月进行，招募工作已经开始。

在移植前，捐赠者和受赠者的粪便都将标识所有的细菌，病毒和其他微生物。Davar博士说，只有那些接受了PD-1抗体治疗2年或更长时间捐赠者的微生物才会被接受，因为这个时间段做出反应的复发风险最低，这可能是最好的抗癌微生物。

最终，随着这些研究和其他早期研究的结果的展开，科学家们希望能够定义一个功能健康的微生物群落，不仅仅是在癌症中，而是在整个健康生活范围内。这样做的结果是，监控或操纵我们体内的这些终身乘客，有一天会改善人类的健康。

Trinchieri博士说，“这一切都回到了肠道的生态环境，一旦形成，我们的微生物群在我们的一生中会保持相当稳定的状态，直到衰老或疾病将它们转化为潜在的病原体。”

参考文献

1. NIH HMP Working Group, Peterson J, Garges S, et al. The NIH human microbiome project. Genome Res. 2009;19(12):2317-23. doi: 10.1101/gr.096651.109
2. Ursell LK, Metcalf JL, Parfrey LW, Knight R. Defining the human microbiome. Nutr Rev. 2012;70(suppl 1):S38–S44. doi: 10.1111/j.1753-4887.2012.00493.x
3. Seres Therapeutics, MD Anderson Cancer Center, and the Parker Institute for Cancer Immunotherapy announce a collaboration to support the investigation of microbiome therapeutics for immuno-oncology [news release.] Houston, TX: The University of Texas MD Anderson Cancer Center; November 14, 2017.https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/11/seres-therapeutics-md-anderson-cancer-center-parker-institute-announce-collaboration.html. Accessed December 2017.
4. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2017 Nov 2. doi: 10.1126/science.aan4236 [Epub ahead of print]
5. NCI Staff. Checking in on cancer checkpoint inhibitors. National Cancer Institute website.https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/gulley-checkpoint. Published December 18, 2015. Accessed December 2017.
6. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2017 Nov 2. doi: 10.1126/science.aan3706 [Epub ahead of print]
7. ClinicalTrials.gov. Fecal microbiota transplant (FMT) in melanoma patients. NCT03341143.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03341143. Accessed December 2017.