详解内质网应激/未折叠蛋白反应三条信号通路

未折叠蛋白反应三条通路

内质网应激:

在细胞当中,内质网(ER)负责将多肽链正确折叠和加工成有功能的蛋白质。一些外源性或内源性因素导致ER内错误折叠或未折叠蛋白质累积,ER的这种应激状态称为内质网应激。

未折叠蛋白反应:

细胞能够感知ER内错误折叠或未折叠蛋白质累积,通过三条信号通路缓解ER应激,介导这一调控的信号通路称为未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)。

(可以把新生多肽链想象成→需要接受九年义务教育的学生;内质网→学校,负责把学生们教育好了再送出去;内质网应激→校园里中不良少年过多,学校秩序混乱无法管理,启动教育检查组→未折叠蛋白反应相关分子,重拳出击,净化校园风气,维持校园秩序)

UPR激活过程:

ER内错误折叠/未折叠蛋白质累积  →  ER腔内分子伴侣GRP78/BiP异位(稳态情况下GRP78/BiP像一个帽子紧紧地扣在ER膜上的跨膜蛋白上,内质网应激时GRP78/BiP掉下来,跨膜蛋白没了帽子(构象改变)被激活)  →  三种内质网应激感受器/跨膜蛋白(IRE1α、Perk、ATF6)发生磷酸化  →  级联激活下游信号通路

下面我们来说说三条通路具体怎么激活。


1. IRE1α-xbp1通路:

IRE1α首先发生磷酸化,并形成二聚体。p-IRE1α接下来会催化一个重要的过程:使Xbp1 mRNA发生剪切,形成一个功能活跃的转录因子Xbp1s。Xbp1s进入细胞核后会启动一系列基因转录(如脂质合成、ERAD等),从多个层次缓解内质网应激。

除此之外p-IRE1α可以通过RIDD过程促进mRNA的降解,减缓新生多肽链合成,降低内质网压力。(这个过程是不是很像学校(内质网)丧心病狂的把幼儿园的小孩(mRNA)全灭了,来年肯定没有新生(多肽链)入学了,学校可以专心收拾现有的学生了)

p-IRE1α还可以通过TRAF2催化JNK和Caspase-12介导的信号通路,促进细胞凋亡。(这大概就是这所学校太差了纠正不过来了,为了避免社会混乱直接把学校炸了)

2. Perk通路:

Perk通路的激活方式类似IRE1α。先发生磷酸化,并形成二聚体。pPerk磷酸化下游的elF2,p-elF2可以促进转录因子ATF4翻译,ATF4功能与Xbp1s相似,通过启动一系列基因转录从多个层次缓解内质网应激。

内质网应激过于严重ATF4会启动chop的转录,chop启动促凋亡程序促进细胞凋亡。

3. ATF6通路:

ATF6与GRP78/BiP分离后会从ER膜上掉下来,跑到高尔基体被蛋白酶裂解,生成转录因子ATF6p50。进入细胞核中通过启动一系列基因转录从多个层次缓解内质网应激。



作者:SQW, 免疫学在读硕士生 ,专注肿瘤免疫学/T细胞/细胞因子文献分享与科普~

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