肿瘤免疫治疗简史

在1863年，德国一个叫Virchow医生，首先描述了癌症周围有大量免疫细胞，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞。因此，他提出癌症是起源于慢性炎症这一假说。1898年，纽约的Coly医生，通过注射细菌的毒素（脂多糖LPS）来治疗癌症。1957年出现了癌症监护这个假说，又叫免疫监护，这是指如果肿瘤发生了突变，成为一种转化细胞，一种还处于癌症的原始细胞，免疫系统是能识别它就能够清掉它。免疫监护假说一直被认为这是癌症免疫治疗和免疫预防的理论基础。

1976年的重大发现是用BCG 结核菌素灌注来治疗膀胱癌。BCG作为免疫佐剂，激活有关的细胞，主要是激活巨噬细胞，间接激活T细胞，这种疗法在今天，依然非常有效。1983年，人们开始尝试用白介素2来治疗肿瘤，这在当时引起了很大的轰动。白介素2是T细胞的生长的因子，它可以使T细胞生长、增殖。但是由于需要大量白介素2，才可以有可观的治疗效果，而且治疗的毒性也相当大，所以这一方法就没有真正的坚持下去。

1985年开始用细胞过继的治疗方法（adoptive T cell therapy）来治疗癌症，也就是把免疫细胞输到患者的身上进行治疗。在1991年和1994年分别发现了人类肿瘤抗原。这是非常重要的发现，如果你不能证实肿瘤有抗原，免疫系统就不可能识别肿瘤、清除肿瘤。所以这个1991年的发现，对免疫治疗来说是一个很重要的里程碑。2002年，adoptive T cell therapy得到进一步发展， 85年的方法是把全部的淋巴细胞输到患者体内，而2002年的是有选择地把T细胞输进去。

2009年，人们开发出人类乳头状病毒疫苗（HPV）的来预防子宫颈癌，这是第一个肿瘤癌症预防的疫苗。2010年，美国的FDA批准了名为sipuleucel-TDC疫苗来治疗前列腺癌。现在这个DC疫苗依然在临床上来治疗前列腺癌，效果不错。到2011年，FDA批准了抗CTLA4抗体来治疗黑色素瘤，这属于免疫监测点阻断治疗。CTLA4抗体主要作用T细胞，它让T细胞里面的负调信息阻断以后，使T细胞释放以攻击肿瘤。

2014年是肿瘤免疫治疗发展中很重要的一年，因为CAR-T细胞治疗白血病取得了重大的突破。CAR-T在白血病治疗上取得很好效果，它主要针对是B淋巴细胞白血病。但CAR-T尚未在实体瘤的治疗上有所突破，依然是其他实体瘤治疗的努力方向。同年，FDA通过了anti-PD-1来治疗黑色素瘤，anti-PD-1和anti-CTLA4不一样，PD-1它作用于T细胞活化的晚一点的时间，而CTLA4作用于T细胞活化的早期阶段。2016年，大家的目光都集中在通过anti-PD-1和PD-L1来治疗各种各样的实体瘤。如果把PD-1看作一个受体，它必须有一个配体，PD-L1就是PD-1这个受体的配体，用抗体阻断受体或配体都能起到治疗效果。