Science|来自毒性淋巴细胞的颗粒酶A通过切割GSDMB诱发靶细胞焦亡

导语:2020年4月16日,来自北京生命科学研究所(NIBS)的Zhiwei Zhou等在Science上发表了题为“Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells”的研究文章,该研究表明了NK细胞和CTL通过细胞焦亡的方式杀伤GSDMB+靶细胞,该过程由淋巴细胞来源的颗粒酶A切割GSDMB实现。切割后的GSDMB通过成孔活性诱发细胞焦亡。IFN-g可促进GSDMB的表达,从而促进焦亡。小鼠肿瘤细胞中引入GSDMB可促进肿瘤清除。因此,该研究解析了GSDMB介导的细胞焦亡在毒性淋巴细胞杀伤机理,为增强抗肿瘤免疫提供了思路。

Zhiwei Zhou, et al., Science (2020)

通讯作者

Feng Shao

http://www.nibs.ac.cn/yjsjyimgshow.php?cid=5&sid=6&id=777

1996年:北京大学技术物理系应用化学专业学士

1999年:中国科学院生物物理所分子生物学硕士

2003年:美国密西根大学医学院生物化学博士

主要研究:

1,病原细菌感染宿主的分子机制

2,宿主先天性免疫防御的分子机制

3,炎症小体被激活的生化机制

4,细胞焦亡

背景

CTL和NK实现细胞杀伤主要通过两种途径:FAS死亡受体途径,颗粒胞吐途径。颗粒胞吐途径依赖于穿孔素将丝氨酸蛋白酶,即颗粒酶转运到靶细胞内。早期认为这两条途径都是通过诱导靶细胞凋亡来实现细胞杀伤,但是当时试验检测并不准确,且仅有少数细胞体外实验。近年来研究发现,非凋亡细胞杀伤可在某些条件下发生,因此淋巴细胞毒性可能是条件依赖性的。

人类颗粒酶家族包括:GZMA,GZMB,GZMH,GZMK,GZMM,含量最多的是GZMA和GZMB。GZMB被认为通过切割caspase-3来诱导靶细胞凋亡,而GZMA被鉴定出的作用底物主要为DNA损伤相关蛋白及线粒体电子传递链相关蛋白,GZMA敲除小鼠没有明显的凋亡缺陷,引入GZMA可以诱导非凋亡的细胞死亡形式。这些都暗示了GZMA可以通过非凋亡的机制实现靶细胞死亡。

细胞焦亡,炎症性细胞死亡的一种形式,以前认为由caspase-1介导,伴随IL-1b和IL-18分泌。近来caspase-11/4/5被认为也能诱发细胞焦亡,且GSDMD可被caspase-1/11/4/5切割从而使其N端成孔结构域和C端抑制结构域分开,N端成孔结构域结合细胞膜并寡聚化形成细胞膜孔洞,实现细胞焦亡的发生。因此,细胞焦亡现在被定义为gasdermin介导的程序性坏死。gasdermins包括GSDMA,GSDMB,GSDMC,GSDMD,GSDME。除GSDMD外,GSDME也能够被caspase-3切割激活,诱导细胞凋亡,包括肿瘤细胞。然而,其他gasdermins的激活机制仍然不清楚。

关键科学问题

1,毒性淋巴细胞来源的颗粒酶是如何实现肿瘤杀伤的?

2,GSDMB是否能够通过介导细胞焦亡参与毒性淋巴细胞杀伤?

结果

Fig 1:NK细胞通过切割GSDMB来诱导GSDMB依赖的细胞焦亡

Fig 2:GSDMB重建的靶细胞中,GZMA可切割GSDMB诱导细胞焦亡

Fig 3:内源性的GSDMB可以介导GZMA依赖的细胞杀伤,IFN-g可以起始GSDMB表达从而增强这一杀伤作用。

Fig 4:GZMA切割GSDMB可以介导CTL的焦亡性细胞杀伤

Fig 5:GZMA切割GSDMB可以促进抗肿瘤免疫

讨论

IFN-g在免疫中功能多样,包括肿瘤免疫中。

细胞死亡执行分子不同,细胞死亡方式不同。

抗肿瘤免疫应该更加关注细胞死亡执行分子相关事件,而不是细胞表面分子如PD-1。

总结

毒性淋巴细胞通过颗粒酶A切割GSDMB,诱导靶细胞焦亡,实现细胞杀伤。


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