Nature | 肿瘤治疗新突破点——类先天性杀伤型T细胞

肿瘤免疫监视的概念归因于细胞免疫在消除转化细胞方面的作用。传统的CD8+细胞毒性T细胞是这种作用的主要中介，但它们也会转变为功能失调的衰竭状态，其特征是表达抑制性受体，如程序性死亡-1 (PD-1)。尽管抗PD-1治疗在恢复癌症免疫方面取得了临床成功，但也有许多患者对这种治疗没有反应，因此有必要研究癌症免疫监测的替代机制。

4月20日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的李明教授及其研究团队在Nature上发表了题为“Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity”的研究，揭示了在肿瘤组织内新发现的一种具有强大抗肿瘤能力的新型免疫细胞，为无法受惠于现行免疫疗法的癌症病患提供了新希望。

在对小鼠和人类恶性肿瘤T细胞的研究中，研究者发现了一类αβ T细胞受体(TCR)阳性，表达FCER1G，具有高细胞毒性潜能的类先天性杀伤型T细胞(ILTCKs)。这些细胞能够识别未突变的自身抗原，产生于早期遇到同源抗原后的不同胸腺祖细胞，并在肿瘤进展期间不断地由胸腺祖细胞补充。值得注意的是，肿瘤内ILTCKs的扩张和效应分化依赖于癌细胞中白细胞介素-15 (IL-15)的表达，在ILTCK前体细胞中IL-15信号的诱导激活抑制了肿瘤的生长。因此，抗原受体的自我反应性、独特的个体发生和独特的癌细胞感应机制将ILTCKs与传统的细胞毒性T细胞区分开来，并定义了一类新的肿瘤引发的免疫反应。

ILTCKs具有独特的转录组

为了研究肿瘤浸润T细胞之间的异质性，对MMTV-PyMT (PyMT)小鼠乳腺肿瘤组织中的CD45+TCRβ+CD8α+细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，结果显示有五个不同的簇。PyMT小鼠肿瘤浸润CD8α+ T细胞表现出不同的分化和增殖状态，其中簇3（C3）代表最新鉴定的αβ TCR家族ILTCKs (αβILTCKs)。分化轨迹推断表明αβILTCKs分化程序代表了一种进化保守的肿瘤引发的免疫反应。

ILTCKs TCRs能够识别未突变的肿瘤抗原

NK1.1+ CD8α+ αβILTCKs细胞与传统的PD-1+ CD8α+ T细胞不是同一个来源。与PD-1+ T细胞相比，NK1.1+ αβILTCKs细胞来源的TCR能够识别来自多个小鼠的癌细胞共有的未突变抗原。但在缺乏MHC-I（主要组织相容性复合体）分子的癌细胞中，这种抗原反应也随之消失。αβILTCKs细胞的TCR能够识别特定的肽- MHC-I复合体，而不是MHC-I分子本身。

ILTCKs的选择具有竞争性

传统的CD8+ T细胞应答需要依赖于BATF3和IRF8的传统1型树突状细胞(cDC1s)的启动，而肿瘤内NK1.1+ αβILTCKs应答不依赖于cDC1s。这些发现表明，在次级淋巴器官中，αβILTCKs独立于树突状细胞介导的启动，并与传统的CD8+ T细胞不同。事实上，在肿瘤中，发展表达αβILTCKs来源TCR的胸腺细胞始终和特异地生成NK1.1+ αβILTCKs，而不是PD-1+ T细胞。因此，NK1.1+ αβILTCKs和PD-1+ T细胞代表了两种相互排斥的细胞命运选择。强烈的自身反应性驱动αβILTCKs谱系定型，类似于指定不变自然杀伤T细胞(iNKT)和肠上皮内淋巴细胞(IEL)命运的“激动剂”选择过程。αβILTCKs的激动剂选择信号由对辐射敏感的造血细胞和抗辐射的基质细胞调控。

FCER1G的表达标志着ILTCKs谱系

为了进一步了解ILTCKs谱系的特异性，比较了肿瘤浸润NK1.1+ αβILTCKs和PD-1+ T细胞及其各自胸腺祖细胞的基因表达谱。编码NK受体和信号分子的基因在αβILTCKs前体细胞中上调，并在成熟的NK1.1+ αβILTCKs中保持高表达。NK1.1标记激活的αβILTCKs，但可能不能识别肿瘤中所有的αβILTCKs细胞系。FCER1G则是一个保守的αβILTCKs谱系定义标记，FCER1G的表达充分识别了浸润肿瘤的αβILTCKs，且不考虑其是否是激活状态。

ILTCKs可用于癌症治疗

NK1.1+ αβILTCKs严重依赖促炎细胞因子IL-15，在缺乏IL-15的小鼠中几乎完全没有FCER1G+胸腺αβILTCKs祖细胞。由于IL-15在淋巴组织和非淋巴组织中均有表达，驱动肿瘤内αβILTCKs扩增和激活的IL-15的确切来源仍然未知。但是，ILTCKs感知癌细胞衍生的IL-15这一点可用于癌症免疫监视。αβILTCKs中的IL-15信号轴可以成为开发癌症疗法的强大且可利用的底物。

这项研究表明，早期遇到自身抗原可能会永久性地抑制αβILTCKs谱系中的TCR信号传导，但TCR在αβILTCKs中的后选择作用仍有待确定。研究强调了基于αβILTCKs的过继细胞转移疗法的优势，因为这种方法不需要特定靶抗原的认知。因此，针对ILTCKs的策略可能对具有低突变负担或对PD-1阻断方式无效的肿瘤特别有效。