2022-01-20 文献-Cell-三阴性乳腺癌化疗耐药进化

16年开始做，17年投稿，18年发表，在当时单细胞技术比较新

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可视化研究思路很重要！

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一、WES结果

第一个角度：突变有无

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化疗获益的患者外显子突变从右到无
化疗耐药的患者外显子突变没有完全消失

第二个角度：突变丰度

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MAF，突变丰度，测到的突变的reads/所有测的reads
化疗获益患者突变丰度下降
化疗耐药患者发现了新突变

亮点

常规WES平均测序深度为200×（平均每个碱基测200次），深度比较低，临床上NGS检测组织1000×，检测血液ctDNA10000×，高深度测序有利于发现低丰度的突变
这些新突变，是因为测序深度太低化疗前没测到的突变，在化疗后药物杀死了其他突变的细胞，而有这些突变的细胞获得优势生长（从少到多，化疗的选择性，化疗药对有这种突变的细胞没有作用，可以考虑联用其他化疗药）；还是化疗诱导产生了新突变？（从无到有，化疗的副作用）

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5个化疗耐药出现新突变的患者，治疗前的样本用10000×WES

单细胞DNA

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单细胞转录组

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总结

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化疗治疗过程中三种化疗药物诱导产生的肿瘤耐药进化模型：
D图1：适应性耐药：是最常见的，一种早期罕见的一种细胞，在化疗后，其他细胞被杀死了，这种细胞优势生长
D图2：获得性耐药：化疗后，原有的细胞都杀死了，到诱导了一些新细胞出现
D图3：适应性+获得性

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纵向（时间）对比：治疗前中后
横向对比：获益和不获益患者，不同的组学