上一期我们谈到了癌症治疗的新思路（以肿瘤自身的血管作为靶标，开发新药物阻止血管生成拟态的形成，从而达到抑制癌细胞的作用），今天小编将继续系统的概述更多关于癌症治疗方法。
癌细胞增殖能量来源
癌细胞是一种变异的细胞，是产生癌症的病源。癌细胞与正常细胞不同，有无限增殖、可转化和易转移三大特点。其中无限增殖就势必会增加能量的摄取以供自身生长，而能量的来源传统意义上是由葡萄糖供应。
研究表明，肿瘤代谢最突出的变化是肿瘤糖酵解增加，导致葡萄糖摄取和利用增加。然而，许多非葡萄糖营养素，如氨基酸（谷氨酰胺、天冬酰胺等），乳酸盐，醋酸盐和大分子，也可以作为癌细胞的替代能量来源。
由于可由致癌突变和肿瘤微环境胁迫驱动的营养供应有限，肿瘤细胞可能已经进化出利用不同碳源的能力。在某些情况下，这些因素会永久性地改变肿瘤细胞的新陈代谢，导致某些营养素变得不可或缺（如氨基酸成瘾），从而为治疗干预创造机会，通过其代谢脆弱性消除肿瘤。
比如谷氨酰胺具有几种重要的代谢作用，包括作为能量产生的碳源，生物合成反应的氮源，脂质生成的调节剂和氧化还原稳态的维持者。因此，谷氨酰胺代谢可能是特别有前景的治疗靶标。
总的来说，由于葡萄糖的可用性和代谢有限，肿瘤细胞采用各种氨基酸，乳酸盐，乙酸盐和大分子蛋白质和脂质作为替代能量来源，以支持其持续存活和增殖。在这些替代能量来源与葡萄糖代谢的感知和代谢途径之间存在广泛的串扰和相互代谢物流动。值得注意的是，虽然乳酸和醋酸盐是酵母和细菌的备受好评的能量来源，但直到最近它们才被认为是人体细胞的可行代谢能量来源。肿瘤细胞能够成功代谢的营养物质的巨大灵活性可能反映了支持肿瘤发生所必需的代谢需求以及已开发出利用这些营养素的能力的细胞的生存优势。
1 肿瘤代谢分析显示在小鼠脑内遗传多样性人胶质母细胞瘤中线粒体葡萄糖氧化
代谢失调是癌细胞系的标志，但对在其天然微环境中生长的肿瘤中葡萄糖和其他营养素的代谢途径知之甚少。为了研究体内肿瘤代谢，将13C标记的营养素注入带有三个独立原代人胶质母细胞瘤（GBM）系的小鼠中，每个系具有一组不同的突变。正如预期的侵袭性肿瘤所有三条线显示糖酵解。他们还表现出意想不到的代谢复杂性，通过丙酮酸脱氢酶和柠檬酸循环氧化葡萄糖，并使用葡萄糖来提供动作和其他生物合成活动。将肿瘤与周围大脑进行比较揭示了明显的代谢差异，特别是肿瘤内大量谷氨酰胺库的积累。许多这些相同的活性在离体培养的肿瘤细胞中是保守的。因此，GBM细胞在体内侵袭性肿瘤生长期间利用线粒体葡萄糖氧化。
图1 人类原位肿瘤（HOTs）利用葡萄糖来进行柠檬酸循环
图2 来自HOTs的细胞（GBM）在没有外源谷氨酰胺的情况下生存和生长
2 肿瘤的醋酸盐依赖性
乙酰辅酶A代表碳代谢的中心节点，其在生物能量学，细胞增殖和基因表达的调节中起关键作用。高度糖酵解或缺氧肿瘤能够产生足够量的这种代谢物以支持营养限制条件下的细胞生长和存活仍然知之甚少。
在这里，Comerford等人显示核细胞溶质乙酰辅酶A合成酶ACSS2通过捕获乙酸作为碳源为肿瘤提供乙酰辅酶A的关键来源。尽管在生长或发育中没有表现出严重缺陷，但缺乏ACSS2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中显示出肿瘤负荷的显著降低。ACSS2在大部分人类肿瘤中表达，其活性是导致大部分细胞乙酸盐摄入脂质和组蛋白的原因。这些观察结果可能使ACSS2成为广泛肿瘤的可靶向代谢脆弱性。
图3 醋酸盐是某些肿瘤的乙酰辅酶A的关键来源
图4 ACSS2的缺乏抑制肿瘤的形成
3 醋酸盐是人类胶质母细胞瘤和脑转移瘤的生物能基质
胶质母细胞瘤和颅内转移瘤是高度增殖性脑肿瘤。先前使用13C-NMR分析在输注13C-葡萄糖期间从患者切除的脑肿瘤，证明在柠檬酸循环中存在强烈的葡萄糖氧化，然而，葡萄糖对乙酰-CoA池的贡献小于50％的碳。
Mashimo等人显示原发性和转移性小鼠原位脑肿瘤具有氧化[1,2-13C]醋酸盐的能力，并且可以与[1,6-13C]葡萄糖氧化同时这样做。[1,2-13C]乙酸盐的体内氧化在脑肿瘤患者中得到验证，并且与乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）的表达相关。
数据一起证明在多种脑肿瘤中具有共同的代谢表型，其包括在柠檬酸循环中氧化醋酸盐的能力。这种适应对于满足恶性生长的高生物合成和生物能量需求可能是重要的。
图5 GBM与NT脑中共注入[1,6-13C]葡萄糖和[1,2-13C]乙酸盐的代谢
图6 ACSS2的表达与GBM生长和恶性潜能相关
肿瘤对不同能量来源的依赖性揭示了它们拥有利用各种替代能量来源代谢的灵活性。通过了解致癌突变如何调节这些替代能量来源的摄取和代谢，我们可能能够确定治疗目标，通过其代谢脆弱性消除肿瘤。这些针对肿瘤的新型武库可能对已经对化学治疗剂或靶向剂产生抗性的肿瘤特别有效。
参考文献（图片均来自文献）：
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Comerford S, Huang Z, Du X, et al. Acetate Dependence of Tumors[J]. Cell, 2014, 159(7):1591-1602.
Mashimo T, Pichumani K, Vemireddy V, et al. Acetate is a bioenergetic substrate for human glioblastoma and brain metastases[J]. Cell, 2014, 159(7):1603-1614.
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