提前恭喜RoseTTAFold又获奖了

不搞生物信息学的小伙伴可能不太知道RoseTTAFold，但它可是个神器，能够准确预测蛋白质的结构，是2021年Science杂质的年度科学突破奖第一名！直接竞争对手还包括Merck的新冠药以及火星观测等，可见影响力之巨大，突破之神奇。但是，为什么要说“又”呢？因为还有个重磅科技网站GeeKWire（科学极客网）马上就要揭晓生命领域创新奖了，RoseTTAFold位列最后五绝，不出意外的话大概率还是它夺冠。于是就想反正我也囫囵吞枣地了解过一些，顺带写下来，也方便自己日后回忆参考。

RoseTTAFold预测的白介素12跟受体结合图

估计每个人都多多少少知道AlphaGO（阿尔法狗）吧，它是谷歌旗下的DeepMind公司开发出来的围棋对弈AI，核心技术的就是“深度学习”，人类起手下一盘，它下一百盘，还不吃不喝不休息，这么搞个一段时间（名为“训练”），谁能干的过它。一年后AlphaGO的二代兄弟AlphaGo Zero就已经横扫棋坛，0封人脑，实现不败。未来指望哪个不世出天才击败它也是不可能的，除非跟它改打麻将。有点扯远了，DeepMind这家公司野心肯定不是仅在围棋上，人家CEO说了，围棋只是试探功力，最终是发展AI技术帮助人类。首当其冲就是医疗领域，哪个方向呢？蛋白质结构预测。

蛋白质结构

蛋白质是构成生命的基础物质，根据基本法则“结构决定性能”，想要研究蛋白质的性能，肯定是绕不过去蛋白质结构。然而说起来容易做起来难，这货的结构就参看上图，一根或者多根长长卷卷的肽链盘绕起来，像一大团揉碎的纸，但还不是一张纸完事儿，还可能好几个蛋白相互交错相互作用共同构成分子机器发挥功能，然后上面再连着各种非肽链构成的枝丫横生化合物，剪不断理还乱。但要说蛋白质结构没有规律那也不对，真要是没有规律也就没有生命了，特定的蛋白质有特定的功能，因此它一定是有特定的结构规律的。传统的结构生物学怎么做呢？最直接的——上仪器！什么X射线、核磁共振、分子光谱、非变性质谱统统上上，大家都测一个蛋白质，然后找各种能够说的通的理论来描述跟推测它是个啥结构。尤其是万众瞩目的冷冻电镜技术，我直接给你照相！马上看！但是，问题也来了——太贵看不起~  

冷冻电镜，FEI公司出品，现属于赛默飞世尔

看到上面几个货没？动辄上千万，国内而言也就清华北大西湖大学中科院等为数不多的几家单位有，但是蛋白质有多少个？知乎大神告诉我们，有确切实证的仅仅十几万个；确切知道存在的五十多万个；根据证据推测的，有1亿3千多万个！这天文数字可以说上冷冻电镜，肯定没戏。但人是活的啊，大力出奇迹的方法走不通，那就试试四两拨千斤。开头不是说了么，上AI！二十一世纪可不仅仅是生物技术的时代，也是网络科技时代。显卡内存都上到多少G了，移动硬盘都弄出多少T了，咱费点电，让AlphaGO干！

就这么着，DeepMind玩起了这个，开发出的专门预测蛋白质结构的AI，叫AlphaFold，Fold就是折叠的意思，还挺贴切。

还是从“训练”开始，跟围棋相似，AlphaFold先输入此前人类得到的准确的蛋白质结构数据，结合组成蛋白质的氨基酸序列，开始找规律，一遍遍地找，优化自己的预测思路，然后给出它认为最合理最符合所有已知纪律的结构，哎？就成了！当然也不是绝对准确，但可以讲八九不离十（严谨起见，仅仅是说目前就它预测出的结果来说）。这事儿闹的，有些辛辛苦苦折腾X射线结晶跟冷冻电镜技术的小伙伴还有些郁闷——这也行？？不仅学界，一些仪器厂家也惊出一身冷汗，此是后话。

历年比拼蛋白质结构预测竞赛冠军得分

说了半天也没说到主题，今天讲的是RoseTTAFold（罗塞塔折叠AI），怎么还不到？马上就来了。DeepMind的AlphaFold也有缺点，除了必须依靠大量实测数据进行训练提升功力境界之外，还有一点值得注意——这是一家公司，不是来搞奉献的，不赚钱怎么可能？而且人家用那电脑都快赶上银河计算机了，就算给你软件你都跑不起，那这事儿就对世界上绝大多数人不友好了。于是，自有理想主义的救世主登场，也就是今天的主角，RoseTTAFold。

跑AI的实验室机房

RoseTTAFold是美国华盛顿大学的David Baker团队开发的，同样是基于深度学习，但是采用了不同的算法策略，当然我不是这个专业的细节就完全看不懂了。直接提最最关键的是，RoseTTAFold完全免费的，全世界随便下载。而且，不知道是不是我理解错误，RoseTTAFold是众包形式的，啥情况呢？ 就是你连上网，跑Rosetta，OK；你不跑的时候，电脑可不闲着，用算力替别人跑。大家都在圈里，大家共享算力，大家共同受益！我的小破电脑不行，没关系，众人拾材火焰高啊！ 这招儿太高明了，读到这儿的时候我心里喊啥大伙儿都知道。不过后续还有说法是BakerLab是拿出自己的服务器让大伙儿在上面跑，这也行啊，左右用RoseTTAFold代价极小……RoseTTAFold等于是给生物学界乃至医学制药界开了一扇天窗，基本上可以说颠覆了以往所有认知。当然RoseTTAFold预测的准确度也是可以的，跟AlphaFold不相上下，不然也不会有这么多吹捧。这事儿还有后续，自打RoseTTAFold免费开放之后，DeepMind也坐不住了，好嘛你个老头子坏滴很，搞偷袭~ 于是紧跟着也开放了AlphaFold的源代码，等于说现在两大AI都免费了，无论如何是一件幸事。

Baker教授在实验室

现在呢，David Baker正在把AlphaFold 2代跟RoseTTAFold相结合，并成功预测了更多蛋白质-蛋白质复合物的结构，反正也都免费了嘛。于是又喜提Science文章一篇。业内也对David Baker拿到诺贝尔普遍持有相当积极的态度。当然此人也不是横空出世，此前玩了几十年的蛋白质结构预测AI了，当时的名字就是Rosetta，跟那个彗星探测器一个名儿。老外命名自己的小作品总爱搞点宗教哲学神秘主义。

Baker教授2011年底在Science上发表的文章

最后呢，也得把话说回来，AI再牛，有俩个大山越不过去：一是创造性。它只能从以往的确切的结果里面找规律去预测，如果没见过，那就废。不管是AlphaFold也好RoseTTAFold也罢，都有这个问题，见过的预测的就准，没见过的预测结果极差。二是算法。算法也不是从地里长出来的，是人类的大脑辛辛苦苦地想出来推出来的。就好像有一些物理学理论啊公式啊，虽然暂时看上去怎么测试都对，但还是不可能包罗万象穷极一切，不然，杨振宁怎么得的诺贝尔奖。

总之呢，这是科学界一巨大突破，提前恭喜RoseTTAFold又获奖了！

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