β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）

《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识》编写专家组. β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版） [J] . 中华医学杂志,2020,100 (10): 738-747. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20200202-00178

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识编写委员会. β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识 [J] . 中华医学杂志,2015,95( 48 ): 3887-3894. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.48.003

一、概述

革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。本编写小组在2015年编写的《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》，在指导和规范临床合理使用此类抗菌药物中发挥了重要作用。随着细菌耐药性的变迁及多个新的酶抑制剂复方制剂应用于临床，为了进一步规范β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床应用，延缓细菌对其耐药性的发生和发展，专家组特对共识进行了更新。

二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况

β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：一是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D类酶）及金属酶（B类酶）。目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶：

1．ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。

2．AmpC酶(头孢菌素酶)属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。质粒介导的β-内酰胺酶可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。

3．碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。A类碳青霉烯酶可由染色体介导，也可由质粒介导。前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱。A类碳青霉烯酶可被新型酶抑制剂阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D类碳青霉烯酶（OXA酶），对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿维巴坦抑制外），不同OXA酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同，β-内酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同。B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素，但对氨曲南水解活性弱，不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，可被EDTA或巯基类化合物抑制。常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。

中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示（自2016年以来没有常规检测ESBLs，以头孢噻肟耐药的数据替代），2018年我国产ESBLs大肠埃希菌检出率为61.8%，与2013年的61.0%持平。大肠埃希菌所产ESBLs基因型90%以上为CTX-M型，但各地区CTX-M的基因亚型分布不一。肺炎克雷伯菌产生的ESBLs基因型也以CTX-M型为主。据2018年CHINET数据显示，我国各地区肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率为52.9%，较2013年的43.6%检出率有所上升。

四、主要β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的部分β-内酰胺酶，常与β-内酰胺类抗生素联合使用，能使β-内酰胺环免遭水解，保护β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。前三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β-内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β-内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β-内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶。阿维巴坦还对D类酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA-48。法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，但对包括OXA-48在内的D类碳青霉烯酶无抑制作用。β-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了β-内酰胺类抗生素的耐药问题（表1）。

五、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的组成原则

1．β-内酰胺酶抑制剂复方制剂必须考虑组方和配比的合理性。基本组成原则如下：（1）β-内酰胺类抗生素本身在临床治疗中的地位，细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效，细菌产生耐药的主要机制是产β-内酰胺酶，组方中β-内酰胺酶抑制剂可有效抑制该β-内酰胺酶，组合后恢复β-内酰胺类抗生素对产β-内酰胺酶细菌的抗菌活性。（2）β-内酰胺酶抑制剂具有或不具有抗菌活性，但需阐明β-内酰胺酶抑制剂对不同β-内酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶谱及保护β-内酰胺类抗生素不被细菌产生的灭活酶水解的强度。（3）β-内酰胺类抗生素和酶抑制剂均需适当剂量。在已上市的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂基础上增加新配比的品种，必须有充足依据说明现有配比不能完全满足临床需要，临床前和临床研究结果证明新配比合剂与已上市配比合剂相比，在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和（或）新配比合剂有特殊适应证范围等。（4）β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果。（5）β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂药动学/药效学（PK/PD）特性，包括组合后β-内酰胺类抗生素预测其体内疗效和达到抑菌和杀菌获得的最佳PK/PD指数，以及β-内酰胺酶抑制剂高于域值（抑制β-内酰胺酶活性最低浓度）时间占给药间隔百分率（%T>CT）。两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的β-内酰胺类抗生素杀菌效果。（6）β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂组方后毒理学试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，并且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。

2．符合酶抑制剂复方制剂组成的原则，目前国内外临床上应用的主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数见表2。

六、主要β-内酰胺酶抑制剂复方制剂特点

9种主要的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。

1．氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦，尤其对非发酵抗菌活性更弱，但氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌属有较强抗菌活性。

2．替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦均有较强的抗假单胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌活性低，替卡西林/克拉维酸对不动杆菌属活性差。

3．哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对肠杆菌属细菌抗菌活性强，尤其是头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对产包括KPC酶在内的丝氨酸酶造成的碳青霉烯类抗生素耐药的和产AmpC酶的肠杆菌科细菌有很强的抗菌活性。染色体介导的头孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦治疗期间可因诱导选择出高产AmpC酶菌株而对其耐药。

4．氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可用于敏感革兰阳性菌感染的治疗，但替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦不作为单纯革兰阳性菌感染的治疗药物，头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对肠球菌无抗菌活性。9种抗菌药物对各种细菌详细的抗菌活性参见表3。

2018年CLSI公布了头孢他啶/阿维巴坦肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌体外药敏纸片扩散法和MIC折点，其折点是基于2.5 g，1次/8 h，持续滴注2 h的给药方案，并提醒抑菌圈直径为18~20 mm时可能会高估耐药性，应测定MIC以确定是否耐药。2019年CLSI公布了美罗培南/法硼巴坦肠杆菌科细菌体外药敏纸片扩散法抑菌圈和MIC折点，其折点是基于4 g，1次/8 h，持续滴注3 h的给药方案。