科学美国人——糖生物学指向癌症新疗法

糖生物学指向癌症新疗法

原文链接：https://www.scientificamerican.com/article/the-biology-of-sugars-points-to-a-sweet-strategy-for-treating-cancer/

Translated by Aletheia Wong

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过去几十年里，研究人员通过对免疫细胞的“开关”分子进行试验创造出了癌症的革命性疗法。这种新型药物不直接作用于肿瘤，而是利用患者自身的免疫细胞对抗癌症。今天，癌症免疫疗法正在拯救成千上万的生命。这些疗法背后的科学家们也在今年获得了诺贝尔生理或医学奖。

此前，科学家们发现了一种分子并据此研制出了名为“检查点阻断剂”的药物。这些分子可以帮助癌细胞阻断本会向其发起攻击的免疫进程。其中的秘诀就在于白细胞（免疫细胞）上的“刹车”蛋白质，它们的作用是防止免疫系统在受到细菌威胁时作出过度反应。癌细胞们已经掌握了生存的方法：通过开启这些“刹车”分子让T细胞停止工作，这样它们就可以在人体内存活。而检查点阻断剂则可以让T细胞重新开始工作，攻击癌细胞。这些免疫药物虽然有作用，但目前为止，它们只对大约20%的癌症患者有效，而对一些肿瘤来说，几乎完全无效。

为了获取新突破，一些公司开始往新领域探索。糖生物学，研究的是细胞表面的糖分，它们就像开关一样，控制着细胞中的蛋白质和脂肪何时何地发挥作用。但是由于糖分子十分复杂，难以在实验室进行研究，因此人们对其运行方式并没有更深入的了解。

但是近来随着科学研究的进一步发展，生物技术公司也已开始根据研究发现研制新的抗癌药物。来自马塞诸塞州的医药创业公司Palleon

Pharmaceuticals本周在迈阿密召开的美国癌症研究协会会议上公布了关于不同检查点阻断剂对试验中鼠类癌细胞表面糖分的作用的新数据。

这些试验性药物的工作原理是干扰附着在癌细胞表面使其不被免疫系统察觉的聚糖。来自爱尔兰国立高威大学的临床研究员Michael O’Dwyer表示：“人们没有正确认识这种免疫入侵机制。”他说，很多研究人员都在研究免疫细胞的刹车系统，但“研究发现可能越来越少”。他还补充道：“关于免疫细胞，能研究的也只有那么多。”

Palleon的总裁兼创始人Jim Broderick将免疫系统比作一支足球队。防御对手的进攻——不管是细菌、病毒还是肿瘤——需要不同的细胞共同协调发挥作用。按照这个类比，当前的癌症免疫疗法的重点在四分卫。然而，Broderick表示：“如果进攻线上都是小学生，Tom Brady也不可能拿下Super Bowl。”

2015年Palleon开始在几个实验室进行研究。结果显示细胞表面聚糖的结构化图形（几乎所有细胞上都有的分子足迹）或许是启动其他免疫细胞抗癌作用的关键。巨噬细胞、自然杀伤细胞和其他细胞组成免疫系统中另外一个不同的部分。这些细胞被称为“固有免疫细胞”，是人体的第一道防线，为后续的免疫细胞进攻打好基础。

一种叫做“唾液酸”的聚糖可以被细胞表面蛋白质群感应到。这些蛋白质最名叫“凝集素”，相当于分子刹车，最常见于固有免疫细胞表面，但也会出现在肿瘤部位被激活的T细胞表面。当凝集素与肿瘤表面的唾液酸相结合，免疫细胞就会“陷入睡眠”。有几家公司希望通过阻断凝集素的疗法唤醒“沉睡”的免疫细胞。

由斯坦福化学家、Palleon的联合创始人Carolyn Bertozzi领导的研究小组也在朝同样的方向前进，不过他们用的是完全不同的方法。研究人员设计了一种通过剪切肿瘤细胞上的唾液酸阻碍所有凝集素的疗法，而不是阻断免疫细胞表面单个凝集素分子。2016年，在一项概念验证研究中，该研究小组证明服用这一试验药物后，乳腺癌细胞会被自然杀伤细胞杀死。

本月早些时候在华盛顿特区举行的另一场免疫疗法会议上，Palleon副总裁Li Peng展示的数据显示这一方法在植入肿瘤的小白鼠身上有效——甚至是在那些对药监局批准的检查点阻断药物反应微弱的小白鼠身上也有效。该研究小组通过其他试验确认了这一药物的疗效是T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞共同作用的结果。Peng说，癌细胞“就像披着羊皮的狼，它们用聚糖伪装自己”。这一药物通过切除肿瘤细胞表面的唾液酸让它们的真面目显现在免疫细胞面前。

德国公司EMD Serono的免疫学主任Dong Zhang认为Peng在会上的发言是最令人激动的发现之一。

为了制作出这一药剂的原始版本，Bertozzi和同事们以化学方法将唾液酸剪切酶与一个可以识别乳腺癌细胞表面上的标志蛋白质HER2的抗体相结合。这一抗体用来限制剪切酶对肿瘤细胞的作用，否则剪切酶会把所有的唾液酸都切除，而唾液酸在健康的细胞上会发挥极其重要的作用。

Peng在Palleon的研究团队计划在2020年进行人体试验，目前他们已经研究出在不需要复杂的化学合成的情况下制造抗体-酶结合体的方法。芝加哥大学医学院的医药肿瘤学家Jason Luke负责一个Palleon资助的研究项目，研究聚糖修饰酶与临床结果是否存在关联性。他表示，研究人员要做的就是把现有的肿瘤抗体挂到剪切酶上，“这是你能想到的最直接的药物开发项目了。它可以用于其他表面蛋白质，也很容易研究出其他的疗法。”

荷兰阿姆斯特丹大学医药中心的免疫学家Yvette van

Kooyk最近撰写了一篇关于癌症“糖码”的评论并且在2018年9月的一场癌症会议上了解到了Palleon的抗癌药物项目。她表示，绝大多数免疫疗法进行的都是单个分子互动，而Bertozzi的方法范围更广，更有效，因为唾液酸会被不同免疫细胞上的多个受体识别。其实，癌症研究一直忽视了糖的重要性。但其实糖类对免疫系统具有很强的抑制作用。要解决这个问题，新的治疗方法必须在对待糖码方面做出改变。