【文献解析】替莫唑胺诱导的超突变与IDH突变低级别胶质瘤的远期复发与生存率降低相关

《Temozolomide-induced hypermutation is associated with distant recurrence and reduced survival after high-grade transformation of low-grade IDH-mutant gliomas》，影响因子13.029。

要点：化疗是低级别IDH突变性胶质瘤的术后辅助治疗。然而14年的研究发现，接受TMZ治疗的患者中，在复发时发现超突变现象。TMZ诱导的高突变与复发时变成高级别有关。在高级别转化后，TMZ诱导的基因超突变与整体生存率缩短以及大脑和脊柱的疾病风险增加有关。因此，术后化疗不仅要区分人群（级别、分子变异），同时还要观察复发后突变情况，部分患者再使用化疗是没有益处的。

本文的研究方案是搜集了82名原发等级为II级的IDH突变型胶质瘤患者，其中部分患者在原发时接受了TMZ化疗，部分未接受。在复发时，这些患者接受了第二次的手术，并进行第二次的测序。通过比较两次测序间肿瘤的突变情况和患者的生存情况，总结替莫唑胺化疗药对II级IDH突变型患者的影响。

文章总结了三个关键点：

1. 替莫唑胺诱导的超突变可能导致复发时肿瘤级别升高

2. 超突变诱导转化之后，患者的生存率变短

3. 超突变与非连续性疾病的发病相关（指在不相邻的部位发现的疾病，不是连续的）

TMZ是一种具有细胞毒性的DNA烷基化剂，会造成细胞内碱基G->T错配。继而通过错配修复（MMR）机制诱导细胞死亡。而在烷化剂暴露后，高低级别胶质瘤可能发生MMR失活等进化逃逸机制，缺乏MMR功能的细胞不能识别碱基错配，可以发展出成千上万的突变，分布在整个基因组。由于TMZ的碱基特异性，这些突变有一个特定的突变特征。因此，在暴露于烷基化剂之后，肿瘤细胞可以发展出DNA修复的缺陷，导致高突变的表型。

已经有几篇文献报道过根据TMZ诱导的特异性突变发现的超突变。而这篇文章的重点是探究超突变与高级别转化和生存变短，以及一些并发症的联系。更偏向于临床的治疗发现。

数据

搜集了82名原发性II级IDH突变型患者，诊断时间在2001-2018年。文章提取了这些患者的复发前后样本进行测序。并搜集了它们的临床信息。63名患者（76.8%）患者接受过TMZ治疗，22人（26.8%）接受过放疗，18人同时接受过两种治疗（28.6%）。

结果

1. 临床信息统计

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2. 超突变样本分析

首先，A图所示，复发时的超突变患者更多为高级别患者。13例没有接受TMZ的患者都没有出现超突变。63名化疗患者中接近一半发生超突变（31名）。

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C. 超突变和非超突变肿瘤之间，从诊断到转化（复发）的时间（平均6.7年与6.7年，Kruskal-Wallis P = .38）或从TMZ暴露到转化的时间（平均5.4年与3.1年，Kruskal-Wallis P = .26）之间都没有差异。也就是不影响其复发的时间。

其次，文章比较了一批从II级复发后向高级版进展患者的总生存期和无进展生存期。下图A/B分别是OS和PFS，C是无转化生存时间，图D 表明，复发时间和入组时的肿瘤体积相关。

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接下来，文章探讨了超突变等因素与总生存期是否相关。文章发现，分子亚型、超突变状态和转化前接受放疗与转化后的OS有关。下图D则单独提取了复发为III级的患者。在48名肿瘤转化为WHO III级的患者中，转化后的中位生存期为4.3年（95%CI为3.5-统计时间未达到）。在单变量分析中，超突变和转化前的放疗（RT）与较短的OS有关。在III级IDH突变的1p/19q共缺失的少突胶质瘤和III级IDH突变的星形细胞瘤中，高突变是一个比分子亚型更强的预后因素。在多变量分析中，高突变和先前的RT仍然是重要的预测因素（表2，图3D）。在18名转化为WHO IV级IDH突变星形细胞瘤（即IDH突变胶质母细胞瘤）的患者中，中位生存期为1.5年（95% CI 1.1-2.3），高突变状态不具有预后作用（P = .78）。

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上图A是三种组织学类型的总生存期差异；B 是超突变与非超突变患者的总生存期差异，C是放疗/非放疗患者的总生存期差异，D是其中的三级患者。

此外，文章发现超突变肿瘤患者更有可能患上不连续的疾病，包括一些出现室膜和脑膜传播的患者，这些模式在非超突变病例中是不常见的。四名超突变肿瘤患者出现脊柱传播，包括一名患者，在尸检时对脊柱转移进行了取样，发现是超突变的。在HM肿瘤中，不连续疾病的累计发病率接近50%，远高于Fukuya及其同事在以前接受基于亚硝基的化疗治疗的转化LGG中报告的12%的不连续疾病的粗发病率。

最后，文章也是在讨论中建议，TMZ相关超突变与转化后生存时间较短和肿瘤细胞传播的独特风险有关，因此超突变状态可能对治疗已转化等级更高的肿瘤患者具有临床作用。在患者参加未来招募复发性胶质瘤患者的临床试验的资格和解释时，应考虑是否存在高突变。