三十六策 第 5 策 引药生变

三十六策 第 5 策 引药生变

三十六策 第 5 策 引药生变

在构思一个研究课题的时候从疾、型参数定义研究领域，以模、法、标的套路规范实验设计，最后往五恒量里代入一个变量实现创新价值。

第二个变量:药物

药物还不能做 Loss of function，因为药物不是内源的，它只能做 Gain of function。

药物无效：耐药→耐药发生机制、耐药逆转。

药物有效：新药、老药新用（药是新的，表型是老的；药是老的，作用是新的）

新药套五恒量要素

找新药：一般的方法是筛库；查文献，找潜在有效的化合物

老药新用：来源于临床的细致观察；借鉴文献、实验中求证

中药、天然药物

药物+五要素，检测一下表型变化，再增加分子机制的探讨。机制就是要进行变量间组合，比如分子+通路、药物+分子、药物+通路。

药物+分子

已知药物找分子：加药之后影响的mRNA、蛋白很多，高通量筛选筛到一个跟药效相关的靶点

已知分子找药物：没有功能和作用机制，平白无故筛一个靶向分子的抑制剂没有任何意义

下游靶分子：不要盲目追求创新，蛋白就足够（eg.激酶、膜蛋白受体、转录因子）

药物不够新可以用作用靶点的新来提升课题创新度：比如加非编码RNA

分子已知跟表型有文献报道的关联，最省事。

一个药物可以同时介导多个表型。

耐药

耐药的机制、或者找到其他药物与之联用产生耐药逆转的效果。是一种天生的表型嵌套故事结构

• 药进不去，细胞膜上有转运通道的问题。

• 药物被继发性的灭活了，细胞内产生了一些特殊的蛋白，或者靶蛋白结构改变导致药物无效化，或者是药物代谢能力改变等等。

耐药的机制有基因性耐药和表观性耐药两种假说（原发耐药和继发耐药）

耐药逆转：在耐药模型上再加药物或者其他化合物，出现逆转的表型，还是把药物跟表型建立联系。

总结

2个问题4种类型，发现新药、老药新用、耐药机制和耐药逆转概括了药物变量引发的科学故事框架