刘备亲征
公元221年，刘备也在益州称帝。《资治通鉴》记载，刘备称帝以后，“耻关羽之没”，准备出兵伐吴。
刘备亲征为兄弟关羽报仇，当时很多蜀汉将领都持反对态度，赵云就曾站出来说，“国贼是曹操父子，不是孙权。而且现在要是和东吴打起来，那不是一时半会能分出胜负的，显然不是上策”，
然而刘备根本听不进去，铁了心要反击东吴，出口恶气。
公元221年七月，刘备亲率数万蜀军发起了对东吴的大规模战争。
东吴的对策
面对来势汹汹的蜀军，孙权先是派遣使者求和，但刘备依然无动于衷。
眼见求和无果，孙权不得不派遣陆逊、韩当等多位将领，率领五万兵士前去抵抗。
孙权想如果自己和刘备开战，那么就给了曹魏趁火打劫的机会，为避免双线作战的被动局面出现，孙权主动向曹丕称臣，希望能够争取到吴、魏边境的短暂安宁。
而曹丕为了收拢人心，也答应了孙权的请求。
刘备首战告捷
公元222年正月，刘备率大军长驱直入，东吴派遣安东中郎将孙恒在夷道附近进行阻击，但出兵没多久，孙恒反被蜀汉的军队围困。
孙恒被围困以后，不仅他自己慌了，前线的将领们也都着急，因为这个孙恒不是一般人，他是孙权的侄子，是公族。
但陆逊说“不救“。他说孙恒那里城牢粮足，一时半会没什么危险，我这边自有计划，等计划成功了，孙恒那边的危机自然就结束了。”
接下来的一个月，刘备率军继续深入到东吴境内，并选择驻扎在猇亭。
眼见刘备一路高歌猛进，几乎没遇到什么阻碍。东吴的将领们都劝陆逊说：咱们就这么眼巴巴地看着刘备打过来吗？差不多该还击吧。
陆逊说，“不打，拖。刘备现在锐气正盛，而且占据险要，我们就算能获得小规模的胜利，也不可能把蜀军完全消灭，但是如果我们攻击不利，损失了主力，那就追悔莫及了。
现在蜀军沿着山岭部署大部队，兵力无法展开。我们再等一等，等到他们筋疲力尽的时候，再发动大反击”。
听了陆逊这番话，东吴的那些老将都觉得，陆逊一不救孙恒，二不反击刘备，还找了个这么说不过去的借口，根本就是害怕刘备吧，于是“各怀愤恨”。
战事对峙
从二月到六月，吴蜀双方对峙了整整四个多月，蜀军也没能找到机会再向前推进，于是刘备命令军队建立起西起巫峡，东至夷陵的连营，伺机而动。
眼见战事拖延，刘备率先出招，他让吴班率领数千人到前线平地驻扎，作为诱饵。这几乎骗过了所有的东吴将领，纷纷要求出兵作战，唯独陆逊依然八风不动，说这里面必然有诈，且观察一下。果不其然，刘备见吕逊不上当，只好把伏兵撤回去了。
但一个月后，陆逊画风突变，突然提出来要攻击蜀军，其他将领们听了都十分诧异，说你到底会不会打仗啊，几个月前刘备还没扎稳脚跟的时候你不打，现在刘备连营数百里，驻守七八个月，防御肯定没什么漏洞了，你现在打什么呀？
火烧连营
陆逊却说，“不，刘备作战经验丰富，在战争前期他一定有非常多的准备，那个时候我们进攻的话未必能得到什么便宜，但现在蜀军已经在丛林之中驻扎了几个月，闷热的天气早就让他们苦不堪言，现在才是我们大举反攻的好时机。”
于是他不顾众人反对，执意派兵攻打蜀营。结果出兵就被打脸，这一仗打输了。
东吴的将领们都说，看吧，不让你打你不听，白白损失这么多士兵。
陆逊对大家说，我已经知道攻破刘备的方法了。他让士兵们拿着茅草等易燃物再次进攻蜀营，尝试用火攻的办法击退敌人。
这一招十分奏效，蜀汉的一座营寨很快就被烧掉，陆逊一看有戏，就让各路部队同时行动，都用火攻的方式发起急攻。
这一次，战场形势发生了巨大的转变，东吴的火攻十分成功，接连被攻破四十多座蜀军营寨。刘备得知消息后，已经来不及做出什么反攻的布置了，于是率领残兵辗转至马鞍山一带，结果被陆逊派来的追兵围堵，蜀军顿时溃散，死者数万，兵败如山倒。
可怜刚刚称帝没多久的刘备只能率领亲信连夜逃回白帝城。而蜀汉大量的舟只、器械等军用物资，全部沿路丢弃；蜀军兵士的尸体顺江而下，不计其数。
夷陵之战，就这样出现反转，刘备大败。
蜀汉由此元气大伤，刘备也在次年去世了，为他的冒进付出了沉重的代价。
接下来受刘备托孤之重的诸葛亮只能选择和东吴重修旧好，共抗曹魏。