ALK为什么这么“火”？(一) | ALK基因概述

本文首发于微信公众号“基因部落”，欢迎关注，获取更多干货。

ALK 到底是个什么基因？

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一种受体型酪氨酸激酶，被认为是肿瘤的驱动基因，它的变异会改变自身激酶活性，进而激活下游信号分子，使细胞增殖调控出现紊乱，从而导致肿瘤的发生。

ALK的体细胞变异主要有融合和突变两类。ALK融合在肺癌中已有较多研究，并已研发出相关小分子靶向药物，而ALK突变则在神经胶质瘤中研究相对较多。

人ALK基因位于2号染色体p23.2-p23.1，其编码的ALK是一种跨膜蛋白，N端朝向细胞外含有信号肽、2个甲基多巴-A5蛋白-受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（meprin, A5protein, and receptor          protein tyrosine phosphatase mu，MAM）结构域、低密度脂蛋白（a low density lipoprotein class a，LDLa）结构域、甘氨酸富集区；C端朝向细胞内含有近膜区、TK结构域（tyrosine kinase catalytic domain，酪氨酸激酶结构域）。

图1 ALK结构域示意图

01  ALK 基因融合

ALK基因融合是指ALK发生断裂并与其他基因融合，翻译后ALK融合蛋白构象改变，影响自身磷酸化而导致肿瘤发生。在大部分正常细胞中ALK呈非活化状态，当ALK基因发生突变，常导致蛋白异常活化，并在本不表达ALK蛋白的组织中表达 ，而导致肿瘤的发生。NSCLC 是研究最热门的 ALK 融合相关肿瘤在NSCLC中约有5%的患者ALK融合检测呈阳性。其融合伴侣主要是棘皮动物微管相关蛋白4（echinoderm microtubule associated proteinlike 4，EML4），ALK 编码膜内区域的10个外显子与EML4的不同外显子通过不同的断点进行融合，在NSCLC中可形成13 种 ALK 融合蛋白。

图2 已报道的ALK蛋白融合伴侣

02 ALK基因突变

在大部分正常细胞中ALK呈非活化状态，当ALK基因发生突变，常导致蛋白异常活化，并在本不表达ALK蛋白的组织中表达 ，而导致肿瘤的发生。ALK突变可大大提高其激酶活性，参与肿瘤的发生。ALK突变使其自身异常活化，影响下游信号通路PI3K/AKT/mTOR和MAPK的功能，继而可使MYCN过表达，细胞过度增长不能正常凋亡，最终形成肿瘤；ALK基因突变还会对AKT、ERK1/2和STAT3等增殖相关信号转导通路产生影响。目前有关ALK突变的报道多集中于成神经细胞瘤（neuroblastoma，NB），确诊的平均年龄约为17个月，且该病的诊断难度较大。大部分遗传性NB患者中可检测到ALK基因TK结构域突变所致的ALK 异常活化；散发病例中约有 10% 的患者可检测到ALK的错义突变。

图3 已报道的ALK基因突变分布图

参考资料：

DOI：10.3872/j.issn.1007-385x.2018.09.017