前言：这是我最近读到的一批非常有趣的文章，读完还不过瘾，觉得亲自把它翻译从中文可以让我对文章的一些趣闻有更好的记忆。我的英文不好，也从没做过类似的翻译工作。翻译后的文章很多地方可能不能表达原文的意思，有兴趣一定自己去读原文。
关于衰老的研究可能风靡一时，但它也有一个致命的弱点: 实验的终点。人类的寿命太长了。一些简单的模式生物的寿命可能只有几周， 但是他们与人类相比太简单了。Rochester大学医学中心的副教授Paul Brookes说：“衰老领域一个很大的挑战是如何测量年龄。临床试验不能简单地等到受试人员死了才去统计一种干扰措施是否有效，所以我们需要测量‘生理年龄’”。
十年前，洛杉矶加利福尼亚大学遗传与生物统计学教授steve Horath貌似解决了这一难题。他基于基因组的甲基化状态与年龄建立关联建立了第一个衰老时钟（ageing clock）。两年后，他发表了著名的泛组织时钟，随后他用它去研究各种能够影响衰老的干扰因素。自那以后Horvath发表了更多的时钟模型。因此我急切地想问他有哪些在延缓衰老中表现出了最大的潜力？
“年轻的血液，两年前我不可能会提到它。”Horvath回答道。但是最近的数据使他确信年轻的血液对表观时钟有很强烈的影响。Horvath是一个谨慎的科学家，对他发表的东西很小心。他对某些证据不足的抗衰老手段很不屑，例如热量限制。当谈到选择哪种机制可能会延长人类的寿命时，他会像一个公正的生物统计学家那样思考。他依赖p值（p-values）。
科学与销售额
抗衰老的潮流远不止只存在于实验室里。现在有一个蓬勃发展的生意基于寿命延长，在Instagram上充满了极简主义包装的各类产品。密歇根大学病理学教授和Paul Glenn Center衰老生物学主任Richard Miller说，衰老研究被那些为了卖东西和赚钱的假冒货给污名化了。
长寿研究的教训
去年十二月，罗切斯特大学医学中心的生物学家Paul Brookes发表了一篇炮轰衰老研究的博客，标题为“长寿生物公司领域一片混乱”。Brookes对那些备受瞩目的药物失败、蛇油疗法、以及一些基本原理上尚未解决的问题(如衰老的自由基理论或大分子损伤是衰老的根本原因)表示遗憾。
在长寿领域，生物技术初创企业呈爆炸式增长，但是没有哪一个企业将一种药物推向市场，包括那些名字富有诗意的公司，如Centaura, Rejuveron, Juvenescence, Fountain Therapeutics, 和Longevity Biotech。一家名为ResTORbio的公司正以mTOR信号通路为目标，但Brookes指出，就目前而言，他们靠销售个人按摩器赚钱。虽然有一些很有前途的生物标志物，如甲基化时钟或各种基于蛋白质组学的时钟，但是这些时钟在实际临床试验中的有效性还有待证实。
Brookes写道，衰老科学已经处于一种混乱的状态，但现在加密货币、人工智能炒作和宽松监管的三重泡沫，正威胁着让一切变得更加声名狼藉。
许多公司正在使用机器学习(ML)或人工智能(AI)来试图分析，换句话说，来自生物组织各个层次的数百万数据点，以创建一个不断进化的模型，捕捉老龄化的全部复杂性。Brookes怀疑原始数据(如RNA-seq)是否具有足够的质量。制药行业已经浪费了大量的资金，未能重现基本发现，大规模的重现性研究也没有很好的结果。现在就接受这一点，用低端组学数据来判断风险。
Brookes对长寿科学中的许多人工智能模型能被证明对人类有用表示怀疑。尽管人工智能是一种吸引资金的好方法，但生物不是数字化的，因此纯生物信息学驱动的解决方法似乎是行不通的。
尽管在渠道合理的情况下增加资金是件好事，但许多初创企业之所以存在归功于大量来源于加密货币交易的资金。Brookes想知道，一些长寿生物技术公司是否没有使用种子资金来交易加密货币作为收入来源。如果活到150岁的人，正是那些因比特币投资而导致地球过热的人，难道不是很讽刺吗?
监管是另一个有争议的领域，因为一些公司正在选择用动物来做实验研究新治疗方法。引用伊维菌素的溃败，Brookes写道:我对狗药成为人类青春之泉不太感兴趣。认为衰老是特殊的，因此不应该像其他正常疾病一样被控制的观点是站不住脚的。如果包括个性化嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法在内的癌症药物能够获得FDA的批准，为什么没有经过验证的抗衰老药物呢?我们需要强有力的监管，特别是对于那些人们可能会服用几十年的治疗方法。
在某些情况下，从事扎实研究的可敬的科学家也在销售补充剂。这就是事情变得非常复杂的地方。
每个人都认同的衰老生物学的一个方面是它的复杂性。旧金山北部的巴克衰老研究所(Buck Institute for Research on aging)的首席科学官Marlene Hansen说，为了真正了解衰老，研究界需要研究许多不同的过程，并了解它们是如何共同作用的。一些研究领域是senolytics(杀死衰老细胞的小分子)；sirtuins(从蛋白质中去除乙酰基的酶)的激活;再生疗法(利用干细胞来更新老细胞)；在寿命最长的啮齿动物裸鼹鼠身上发现的非常高分子量的透明质酸(vHMM-HA)。但是，有多少种方法可以给抗衰老的猫剥皮呢？
一些衰老研究人员对一个或多个研究领域有着强烈的信念。例如，Miller认为衰老是由衰老细胞引起的这一观点是一种不可信的僵尸理论，尽管不断被打倒，但它仍在不断上升，威胁着社区。因此，他认为为了延长寿命而去寻找清除衰老细胞是在浪费时间。Horvath认为有关热量限制和延长人类寿命的数据没有说服力。但是Hansen并不赞成关闭任何一扇门。所有研究都是有价值的。对她来说，最大的问题是：哪条研究路线对人类来说最有价值。
时机就是一切
几十年前，大多数科学家不会去碰衰老研究。现在，这是一个蓬勃发展的领域，吸引了大量聪明的研究人员和巨额投资。风险投资看上衰老领域，这在很大程度上要归功于一系列创新，包括表观遗传重编程；山中重编程因素；微阵列技术；全基因组测序；还有新的分子标记。
罗彻斯特衰老研究中心(Rochester Aging Research Center)教授兼联席主任Vera Gorbunova 20年前开始从事这一领域的工作，当时对衰老的基础研究都是在简单的模型生物体中进行的。这些实验鉴定到了一些调节衰老的基因途径，并提供了一定程度的机制理解。Tom Johnson, Cynthia Kenyon, Gary Ruvkun和其他研究线虫（Caenorhabditis elegans）的先驱在20世纪90年代帮助建立了这个基础。例如，他们展示了衰老可以通过蠕虫的一个单一基因突变来减缓，这是第一个令人信服的证据，表明这个过程足够简单，可以逆转。
1996年，南伊利诺伊大学医学院内科和生理学教授Andrzej Bartke发表了一篇具有里程碑意义的文章，指出老鼠体内Prop1基因的一个单一突变可以延长寿命40%。这证实了哺乳动物的衰老可以通过单一基因的变化来控制。
狗狗的衰老
由NIA资助的一项前沿研究的一群研究参与者多少有些非常规。有些喜欢玩接球游戏，有些喜欢流口水，有些则只是想让他们的肚子得到按摩。狗的衰老项目研究我们最喜欢的四条腿的朋友。由于在动物收容所养狗既复杂又昂贵，一组研究人员想出了一个解决办法：把实验室搬到狗的家里。
狗是研究包括衰老在内的许多生物学问题的一个很好的模型，狗衰老项目的联合主管Daniel Promislow解释说。狗和人患有许多相同的疾病。他们有一个类似的复杂的医疗保健系统。他们与人类生活在相同的环境中，经历着与人类相似的衰老风险因素。狗狗衰老项目的目标是跟踪人们的宠物狗的一生，收集尽可能多的信息，而它们的主人提供数据和样本。该项目旨在理解那些影响健康地衰老的狗狗的生物、基因和环境的决定因素。
领导该项目的是首席兽医官Kate Creevy，德克萨斯农工大学兽医医学与生物医学科学学院小动物内科教授，以及华盛顿大学的两名教员Matt Kaeberlein和Promislow，他们是该项目的联合主任。
所有年龄和品种的狗都可以参加。截至2021年10月，目前已经有3.2万只狗加入了狗狗老化项目。所有的狗狗都继续和家人住在一起。针对特定的研究问题有不同的群组。这个精确队列包括1000只狗，收集了它们的唾液、血液、尿液、粪便和毛发样本，以确定疾病和寿命的代谢组学预测因子，了解微生物组差异，并建立一个基于狗的表观遗传时钟。百岁狗狗队列（在它们体型类别里前0.1%最老的狗狗)包括300只狗狗，正在被进行全基因组测序，以揭示它们长寿的基因基础。
在狗狗衰老项目中，对雷帕霉素(rapamycin )的研究是一项双盲安慰剂对照临床试验，旨在研究雷帕霉素是否可以通过延缓衰老、延长寿命和预防与年龄有关的疾病来改善健康。Kaeberlein指出，有很好的证据表明，雷帕霉素可以延缓或逆转衰老的迹象。从蠕虫到老鼠，雷帕霉素都被证明可以延长15-40%的寿命。Kaeberlein想知道是否对狗也有同样的效果。
该项目旨在招募不同种类的狗，以揭示衰老和某些品种的特定基因图谱之间的相互作用，这些品种有患年龄相关疾病的高风险。这些发现将远远超出如何改善狗的健康；他们应该能确定影响狗狗或其主人的年龄相关疾病的风险因素。
基因改变之外的科学发现也给这个领域注入了活力。老鼠实验表明，雷帕霉素等药物可以延长寿命。人们越来越认识到，衰老是可以通过药片来改变和控制的，这促使人们理性地寻找抗衰老药物。另一个有前途的研究领域是研究狗的衰老。
Gorbunova的实验室目前正在研究长寿生物体，比如裸鼹鼠。这种无毛啮齿动物的寿命长达30年。她正在研究这些独特生物长寿和抗病的基本机制。裸鼹鼠长寿的一个关键成分是化合物vHMM-HA。她实验室最近发表在《自然衰老》杂志上的一篇文章描述了裸鼹鼠的表观遗传变化，Horvath是第一作者。他们共同表明，这种动物的衰老表现在了表关基因组水平，“尽管它们有一种可忽略的衰老表型。”
红红的葡萄酒
在过去的一到二十年里，最受关注的抗衰老概念之一就是红酒对健康的益处。白藜芦醇对你有好处，红酒中含有白藜芦醇，因此，红酒对你有好处。Miller断言，这是一个很好的概念，但这些说法都没有被证明是正确的。但就像年份波尔多葡萄酒一样，它传递的信息挥之不去。你只需看看2021年秋季版的《哈佛医学杂志》—《The Aging Issue》—封面上有一瓶红酒。
这项运动始于2006年发表在《自然》杂志上的一篇文章，在这篇文章中，哈佛医学院的David Sinclair和他的同事们认为，白藜芦醇能改善吃高热量食物的老鼠的健康和生存。这是第一个给老鼠服用药物可以延长寿命的实验建议。但米勒认为，这篇文章存在缺陷。首先，老鼠的饮食中含有致命剂量的椰子油，这样白藜芦醇的作用本质上是解决椰子油中毒问题。
Miller指出，这篇文章中没有提到的是白藜芦醇对正常饮食的老鼠没有影响。简而言之，这篇文章呈现的数据是不完整的，其解释过于乐观。但是白藜芦醇被大肆宣传为一种神奇的药物，并为人们的口袋里注入了大量的金钱。2008年，Sinclair以7.2亿美元的价格将他的生物技术公司Sirtris卖给了葛兰素史克。但Sirtris从未生产过一种药物，GSK在5年后关闭了该业务。
Miller之所以确信，是因为他是美国国立卫生研究院(National Institutes of health)资助项目“干预测试项目”(Interventions Testing program, ITP)的三个分支机构之一的负责人。ITP成立于17年前，它在老鼠身上测试化合物的寿命延长效果。实验终点很简单就是小鼠死亡。数据从三个站点汇集，以控制机构设施带来的波动性。任何人都可以建议ITP测试一种药物。每年，米勒和他的同事都会从十几份提案中确定六个候选药物名单。在通过安全测试之后，他们每天给那些老鼠服用这些药物，直到它们最终死亡。
当ITP在老鼠身上测试白藜芦醇时，它是唯一非外部科学家提出来需要评估的化合物。因为这一提议来自美国国家老龄化研究所(NIA)主任Richard Hodes。尽管Miller心存疑虑，他还是写了申请书，并将白藜芦醇加入了名单。两种剂量的试验显示(在老鼠身上)没有效果。
Miller很快指出，Sinclair是一位“聪明的科学家”。当他们坐在一起学习时，Sinclair的观点“在金钱方面是正确的，公平和平衡的，而且非常有见地。”但是，从规则角度，Miller认为，当人们拥有一家公司或一种产品时，就会产生利益冲突。管理ITP的科学家中没有人有这样的冲突。“这并不意味着我们总是正确的，”他说，但“我们不会因为任何商业利益冲突而欺骗自己或他人。”
滴答滴答，嘣！
Horvath认为自己是一名专攻衰老研究的科学家，而不是一名“持证老年病学家”。当他初次进入这个领域时，幸运的是已经有很多可供下载的公开数据集了。是他的同卵双胞胎Marcus，帮助Horvath转向了衰老研究。马库斯是同性恋而Horvath不是。这对双胞胎自愿参加了一项由华盛顿特区国立儿童医院遗传医学研究中心主任Eric Vilain领导的关于不一致双胞胎的研究。Horvath不仅贡献了一个数据点，他还帮助了分析数据。然而，没有迹象表明同性恋有表观遗传基础。
Horvath十几岁起就对衰老研究感兴趣，他知道这个领域需要一个可靠的分子生物标记物。他花了几年时间试图建立一个衰老的转录组生物标记物，但没有成功。面对着摆在他面前的双胞胎数据集，他想，管他呢，让我们先试试。他用软件对胞嘧啶甲基化进行研究，只花了10分钟，他就发现了一个比他以前见过的任何信号都要好几个数量级的结果。他立即放弃了mRNA的研究，转而专注于胞嘧啶甲基化研究。这无疑是衰老分子生物标记的未来。
Horvath的表观遗传时钟也有其局限性。理想情况下，测量衰老的工具应该有一个有效的死亡风险替代终点。这对于FDA的监管来说是很重要的，它可以显示出一种干预措施可以延长多少年的寿命。尽管一家公司正在开发一种降低血压的药物，这可能会拯救生命，但同样的说法还没有在表观遗传钟上得到验证。即使你逆转了表观遗传年龄，也不能保证能挽救生命。该领域需要在较低的表观遗传年龄和显著的临床益处之间建立联系。
也就是说，如果使用得当，表观遗传时钟是迄今为止最可靠的衰老生物标记。Horvath知道，提到年轻人的血液，就会描绘出一个血淋淋的反乌托邦未来。但是，他坚持认为，数据会说明一切。他为一家名为Nugenics Research的公司做顾问，该公司由哈罗德·卡彻(Harold Katcher)和阿克谢·桑哈维(Akshay Sanghavi)领导，计划将他们的年轻血浆疗法商业化，他们称之为Elixir。
Horvath和Nugenics在2020年发布了一份预印本，显示年轻的血浆将几个器官的表观遗传年龄逆转了53%。后续的实验再现了这种戏剧性的效果。Horvath说，年轻人的血液中有一些本质的东西。结果可信吗?Sinclair 在Twitter上反问道。我认为表观遗传时钟分析没有任何问题，Horvath的统计数据是最好的，他说。
究竟什么有效？
这个答案取决于你问谁。Miller说，FDA批准的一种抗糖尿病药物二甲双胍(metformin)的情况可能有微弱希望，它不是基于老鼠研究，而是基于流行病学的发现。目前二甲双胍正被用于靶向衰老的研究(TAME)。由美国衰老研究联合会的科学主任Nir Barzilai领导，TAME是在美国各地的研究机构进行的一系列临床试验，招募年龄在65岁到79岁之间的人。
Miller所在的ITP已经确定了至少五种化合物，它们在老鼠身上表现出良好的效果。雷帕霉素(Rapamycin)可以延长男性和女性的寿命(使用三种不同的剂量，连续三次)，即使是在中年时开始使用。ITP确定的其他延长寿命的药物包括阿卡波糖(acarbose)，它对男性的效果比女性好;17α雌二醇(17α-estradiol);和甘氨酸(glycine)。硝酸愈伤木脂酸(Nordihydroguaiaretic acid, NDGA)是ITP评估的第一种仅对雄性小鼠有效化合物，它具有抗炎和抗氧化特性。这项研究的最新成果是canagliflozin，一种可以阻止肾脏重新吸收分泌葡萄糖的药物。未发表的数据表明，canagliflozin改善了晚年病理的其他一些方面。
Miller说，这些候选药物没有一个能通过改变饮食来实现。人们有一种幻想，如果你停止吃东西，限制热量摄入，你就会活很长时间。他说，这跟认为手臂挥动地足够快就能飞起来是一样的幻想。Miller说，人类有防止饿死的内在机制，他们也没有必要的自律来减肥40%的体重，并保持下去。他说，这不是一个实用的临床解决方案。
补充信息
Leonard Guarente是研究衰老的先驱。几十年来，他在麻省理工学院的实验室在该领域产生了重大发现(并培养了许多顶尖科学家)。Guarente现在经营着一个较小的实验室，专注于修复肌肉损伤和衰老对肌肉的影响。他一直忙于在麻省理工学院(MIT)教授一门大型本科生物课，并把时间花在他的公司Elysium Health上，这家公司销售抗衰老补充剂。
2012年，极乐空间现任首席执行官Eric Marcotulli为了了解更多有关白藜芦醇的信息联系到Guarente。Guarente知道，白藜芦醇在老鼠中展现的效果并不能直接转化到人类身上。但他认为，基于新兴科学，现在是时候为人类提供健康益处了。Guarente曾经是两家已经倒闭的衰老领域的公司的一部分。他是Elixir Pharmaceuticals的创始人和Sirtris (Sinclair的公司)顾问委员会的联合主席。
Guarente和Marcotulli联手，推出了Elysium，并转向可以作为补充剂销售的天然化合物。他们想找到一种与当时几乎所有的补充剂都不同的补充剂，Guarente说。换句话说，一个有效果的补充剂。第一款产品Basis于2015年推出，含有两种化合物:一种用于提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)水平(在动物身上观察到)，另一种是白藜芦醇的类似物，被称为紫檀芪(pterostilbene)，存在于蓝莓中。Guarente指出，紫檀芪可以纠正白藜芦醇的一些已知的不足，并且肯定对人体有生物活性。他认为，基于分子结构，它比白藜芦醇对人体更有效。
Elysium继续在人类志愿者身上研究其产品。4年前发表的第一项研究表明，Basis使人类的NAD水平提高了两倍，与随着人们变老NAD水平下降的数量相同，从而补充了在衰老过程中自然丢失的NAD。Elysium还利用生物标记物来测试其产品对个人年龄的影响。他们已经将这种算法开发成一种基于唾液的产品。他们还刚刚完成了一项研究Basis对非酒精性脂肪性肝病影响的试验，Guarente希望今年发表这项研究。
上个月，被《经济学人》称为“历史上资金最雄厚的创业公司”的Altos labs成为老龄化研究领域的新领军者。在未来5-7年的时间里，Altos labs将获得30亿美元的资金支持。该公司公布了一份杰出的高管和研究人员名单，首先是首席执行官Hal Barron，他将于2022年8月离开GSK研发总裁的职位。前GRAIL高管Hans Bishop(总裁)和Rick Klausner(首席科学家)成为Altos labs的联合创始人。董事会成员包括诺贝尔奖得主Frances Arnold, Jennifer Doudna和David Baltimore。同时，Altos公布了19名分布在三个地点的19名主要研究人员。
在这次精心管理的公开亮相，Altos Labs拒绝透露其巨额投资的来源，只是说他们是“著名的公司建设者和投资者”。但该公司的联合创始人、美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)前所长Klausner认为，没有理由忸怩作怩。他对一位记者说，在新冠肺炎疫情早期，他经常在周六早上与硅谷亿万富翁Yuri Milner散步。在高档的洛斯阿尔托斯山(Los Altos Hills)俯瞰旧金山湾(San Francisco Bay)的社区散步为Altos提供了灵感，而质朴的地理位置也成为了公司的名字。
Altos的全部细节将在适当的时候出现。但这里有一个有趣的小插曲。2020年5月，加州大学伯克利分校生物工程教授Irina Conboy和她的合作者(以及丈夫) Michael在《Aging》杂志上发表了一篇文章，其结论称，小鼠年轻血液的返老还童效果可以通过简单地稀释年老血液实现。这篇文章的发表让他收到了参加一个不同寻常的会议的邀请。
Conboys夫妇和他们的狗狗Wooffie驱车前往位于洛斯阿尔托斯山的一处令人惊叹的石灰岩豪宅卢瓦尔城堡(Loire Chateau)，Milner 在2011年花1亿美元买下了这座豪宅。到达后，Conboys一家(Wooffie除外)被护送到一个室内篮球场，那里已经被改造成了一个临时会议室。他们同城堡的两位主人Klausner和Milner分享了关于系统衰老和细胞再生的想法，并听取了一个类似曼哈顿计划的初步计划以对抗衰老。“那是一种超现实的体验，”Conboys回忆说。尽管他们的科学观点不同，Klausner还是很恭敬地听着，她补充道。
18个月后，Altos宣布将在旧金山、圣地亚哥和英国剑桥建立研究机构，分别由细胞生物学家Peter Walter、干细胞生物学家Juan Carlos Izpisua Belmonte和表观遗传学家Wolf Reik领导。Steve Horvath离开了洛杉矶并且搬往了圣地亚哥，在旧金山的八名主要研究人员中，有一位引人注目的人物是GEN Biotechnology的主编Hana El-Samad。
El-Samad在推特上说，她加入Altos是为了“重新点燃并实现我最初的激情—驱使我从工程学转向生物学的激情—了解细胞内稳态是如何产生的，它是如何分解的，以及如何通过合理设计的干预来恢复它。”Altos还从谷歌DeepMind招聘了Thore Graepel担任计算科学、人工智能和ML的全球主管。
这些年来，延长寿命的追求吸引了亿万富翁和慈善家们的极大兴趣。Calico(加州人寿公司)由谷歌于2013年创立。同年，Craig Venter和X奖基金会创始人Peter Diamandis创立了“人类长寿”项目；它目前为客户提供“精确的自我健康图谱”。
Altos将会有所不同。Barron赞扬了Shinya Yamanaka (Altos的顾问)和其他人的精干干细胞重编程工作，他说，很明显，“细胞有能力恢复活力，重新设置它们的表观遗传时钟，消除无数压力源造成的损害。”这些见解，加上先进的技术，启发Altos“重新想象使任何年龄的患者都有可能逆转的医疗有可能实现。”
“我们既不认为这是一家衰老的公司，也不认为这是一家长寿的公司，”Klausner告诉终结点新闻。他的首要任务是找出细胞再生的关键驱动因素，也就是他所说的“三个R”:抵抗压力、加强修复和再生。
注：Conboy 也是GEN Biotechnology的姊妹期刊Rrejuvenation research)的主编。
Elysium的产品并不便宜—每月购买一次补品需要60美元。Guarente自己拥有Elysium 的所有产品—基础、物质和配方。Elysium的网站看起来和其他充满浆果的补充剂公司没有什么不同，除了它的科学咨询委员会网络有8位诺贝尔奖得主和另外一份著名的老年研究人员名单，包括Gorbunova。虽然有些人可能会认为这样一个杰出的顾问委员会的借贷信誉，但其他人则持怀疑态度。一位受人尊敬、不愿透露姓名的科学家告诉我，没有什么比诺奖得主靠利用自己的名声来卖江湖蛇油产品更令人尴尬了，他们的诺奖应该被收回。
（还没翻译完，想捡起来接着翻译的时候，发现原文章需要收费了才能查看了。算了吧，就翻译到这儿，后面的内容看以后是否还有机会补上）