免疫衰老

1. 免疫衰老的概念

衰老细胞是衰老的关键驱动因素，衰老细胞的典型特征是细胞周期停滞，并发展为多方面的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），可分泌多种促炎因子、趋化因子，导致慢性炎症状态，诱导周围组织损伤。这也导致了与衰老相关性疾病的发生，如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。

Br J Cancer, 2018. 118(10): 1283-1288

免疫系统随着衰老而逐渐衰退，即免疫衰老，是一种进化上保守的现象。免疫衰老代表了免疫系统随着年龄的增长而发生的与年龄相关的重塑。然而，免疫衰老的定义及其对衰老的人类健康的影响目前仍有争论。有几个原因表明，免疫衰老似乎是一个不可逆的、依赖于环境的过程，并且不知道这些变化是有益的还是有害的。在衰老过程中，免疫系统失去对病原体和癌细胞作出有效反应的能力，这种免疫功能的下降被称为免疫衰老。其特征为幼稚期记忆T细胞比率、CD4/CD8比率、钙介导信号受损和胸腺萎缩的变化。

炎症微环境增强了免疫衰老，免疫衰老细胞在许多与年龄相关的疾病中出现增高。低度慢性炎症的存在很可能会随着年龄的增长而促进免疫衰老，从而通过前馈过程增强炎症状态。考虑到免疫细胞的可塑性，似乎不存在任何特定的免疫衰老表型，而是多类免疫细胞广泛表达一组免疫衰老标志物。

与年龄相关的胸腺退化对免疫衰老有深远的影响，尤其是对小鼠和人类 T 细胞的衰老。对衰老T细胞的研究发现了一种称为T细胞耗竭的状态，与衰老 T 细胞相比，耗竭T细胞具有许多不同的特性。慢性感染、自身免疫性疾病和癌症等抗原负荷的慢性升高，会在 CD4 和 CD8 T 细胞中诱导耗竭T细胞的表型。Teff 细胞的耗竭会阻止细胞增殖并诱导低反应性、无反应状态，这可以防止自身免疫性疾病的发展。 耗竭T细胞不会产生细胞因子，但是衰老的 T 细胞会分泌更高水平的促炎细胞因子。此外， 耗竭T细胞的具体标志是多种抑制性受体的表达显著增加，例如 PD-1、CTLA-4、LAG-3 和 TIGIT。

人NK细胞同样也存在衰老、无能和耗竭等功能状态。与T细胞类似，耗竭的NK细胞PD-1 和 KLRG1 受体上调，而细胞因子的产生下调。相反，衰老的 NK 细胞表现出促炎细胞因子的分泌增高。NK 细胞耗竭和衰老之间的一个重要区别是 NK细胞的耗竭状态可以通过受体阻断疗法逆转，但衰老状态则不能。

目前，科学家们在仔细研究控制 T 细胞和 NK 细胞衰老和耗竭的信号机制，因为它们在慢性炎症性疾病中发挥着重要作用。

2. 免疫衰老的功能性免疫标志

免疫衰老进程中，机体的固有免疫系统和适应性免疫系统均会受到影响。而目前研究表明，衰老对适应性免疫系统的影响大于对先天性免疫系统的影响，可通过免疫细胞衰老相关标志物表达的改变、细胞因子分泌量的变化、细胞亚群的变化和细胞功能缺陷来体现。同时，免疫监视功能受损会加速衰老细胞的积累，进一步加速衰老的进程。

不同免疫细胞的免疫衰老状态中出现的常见功能改变

2.1 T细胞

在 T 细胞中， 初始CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞 (CD45RA⁺) 的数量逐渐减少，而记忆表型(CD45RO⁺) 在老化过程中逐渐增加。CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞数量减少和的TCR多样性消失的原因是骨髓 (BM) 中 T 细胞的克隆扩增减少以及衰老过程中胸腺的退化 (包括胸腺皮质和髓质的减少和脂肪组织的增加)。在 BM 中，人类造血存在与年龄相关的骨髓偏向优势，而淋巴细胞祖细胞的产生随着年龄的增长而减少。
此外，随着年龄的增长，T细胞基因表达谱的改变，例如共刺激分子CD28表达下降，而CTLA-4上调。T 细胞对某些细胞因子的反应会下降，CD8⁺ T 细胞的细胞毒活性也会下降。证据表明，免疫衰老与 T 细胞受体 (TCR) 及其辅助受体的功能紊乱有关，尤其是刺激性 CD28 受体的功能紊乱。特别是， CD28 受体的丢失是衰老 T 细胞的标志。然而，衰老T细胞高表达各种细胞因子和化学因子及其受体，如TNF和TGF-β家族。这些研究结果提示，衰老T细胞功能的下降可能是由于共刺激因子的表达不足。

2.2 B细胞

B淋巴细胞产生于骨髓，成熟于脾脏。B细胞负责抗体的分泌，在体液免疫中发挥重要的作用。衰老过程中，骨髓产生B细胞数量及受体多样性明显降低，产生抗体数目减少。这将降低机体对感染和疫苗接种的反应性，并增加自身反应性抗体的产生。
有研究显示，在同样抗原强度刺激下所动员的B细胞数仅及正常成年动物的1/10～1/50。例如，接种流感疫苗后60～74岁组的血清阳性保护率为41%～58%，75岁以上的阳性保护率下降到29%～46%。而年龄相关的B细胞系列细胞组成的变化是老年人疫苗接种和感染时抗体反应差的主要原因。
此外，老年人的记忆B细胞增多，可能与老年人的炎性衰老（inflammaging）和慢性炎症性疾患增多有关。同时，衰老伴随着在免疫反应中倾向于Th2细胞的产生，分泌过多的Th2型细胞因子，可能增强B细胞介导的自身免疫性疾病。

2.3 固有免疫细胞

固有免疫反应是非特异和没有免疫记忆的，对病原体反应最早。固有免疫主要包括单核/巨噬细胞、NK细胞和自然杀伤T细胞（NKT）、树突细胞、中性粒细胞等组成，它们随着年龄增长有明显的变化，但它们与年龄相关的变化远不如 T、B 细胞一致。它们的特性更依赖于组织微环境的变化，例如炎症的阶段和强度以及免疫抑制细胞的存在。

以NK细胞为例，老年人的NK细胞数增加，但是从每个细胞产生细胞因子和趋化因子的水平衡量，其NK细胞毒性下降，抗体依赖的细胞毒性不变。衰老的NK细胞杀伤毒力降低，成熟障碍，T-bet和Eomes表达明显下降。在IL-2刺激下，衰老的NK细胞分泌IFN-γ和IFN-α不足，分泌较多的IL-1，IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, and TNF-α。有研究表明NK细胞毒性变化与老年人锌平衡失调有关，补锌后NK细胞的功能可以明显改善。

在固有免疫系统中，中性粒细胞可产生过氧化氢、氯化物以及过氧化物酶组成髓过氧化物酶(myelo per oxidase，MPO)杀菌系统，同时借助于补体片段或抗体的协同作用，对病原体具有强大的吞噬和杀伤作用。虽然在老年群体中，中性粒细胞的数量并未减少，但是CD16Fcγ受体的表达减少。随之而来的后果是，由Fc受体产生的超氧化物的吞噬作用受到影响。这表明，Fc受体应激效应的下降严重影响了老年人中性粒细胞的免疫功能。

由于树突状细胞 (DC) 的主要功能是将抗原呈递给 T 和 B 细胞，因此它们能够控制适应性免疫的效率。巨噬细胞具有广泛的依赖于环境的可塑性，例如，M1/M2 极化不仅取决于炎症状态，而且细胞外基质的变化也会影响它们的活性。尽管人类皮肤中朗格汉斯细胞的数量随着衰老而减少，但随着年龄的增长，DC 的数量似乎在组织中是稳定的。然而， 树突状细胞的某些关键功能会随着衰老而受损，例如，运动性和抗原摄取减少，抗原加工和向 T 细胞的呈递也被下调。T 细胞的启动也可能受到损害，因为人类髓样和浆细胞样 DCs 中 Toll 样受体 (TLR) 激活诱导的细胞因子分泌显著减少。有明确的证据表明，来自老年人的巨噬细胞表现出许多功能缺陷，例如，衰老巨噬细胞的吞噬能力和抗原呈递活性显著降低。它们对炎症损伤的反应（例如对 LPS 暴露和感染）显著下调，阻碍炎症状态的消退。然而，众所周知，与年龄相关的对巨噬细胞的影响取决于损伤的类型和巨噬细胞的组织位置。

3. 什么原因引起免疫衰老？

免疫系统具有广泛的可塑性来响应和适应全身和局部微环境损伤。有证据表明，急性炎症反应会引起代偿性抗炎/免疫抑制反应，从而在全身水平和组织微环境中诱导消退阶段。已知自身免疫性疾病、病原体引起的败血症和外伤会诱发全身炎症反应综合征 (SIRS)，而代偿性抗炎综合征 (CARS) 则与之相反。此外，组织内的慢性炎症状态也会引发许多旨在抵消持续炎症的有害影响的免疫抑制反应。免疫抑制状态的持续存在可能是有害的，例如，肿瘤微环境中存在的慢性炎症会引发免疫抑制，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。

免疫抑制网络涉及调节性 Tregs、Bregs、NKregs 和 DCregs，以及巨噬细胞的 M2 亚群 (Mregs) 和 II 型 NKT 细胞。未成熟MDSC，包括单核细胞和多形核亚群 (M-MDSC/PMN-MDSC)，也包括在免疫抑制网络中。这种免疫抑制网络成员之间的密切合作是其特征之一，成员之间可以增强彼此的免疫抑制活性，甚至增强免疫抑制细胞的分化。

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参考：

• 什么是免疫衰老？用什么标志来证明？什么原因引起？
• 综述｜免疫与衰老 一文说清楚了
• 衰老与免疫，必然结果和重要原因