微生物群-肠-脑轴与神经退行性疾病

摘要

多样性和适应性的肠道菌群是人体的重要组成部分，也是维持健康生活的必要条件。肠道菌群在中枢神经系统(CNS)发育过程中起着重要的作用。肠道菌群与CNS的通信是双向的，因此一个人的精神状态也可能受到肠道菌群组成的影响。肠道通透性增加和肠道屏障受损与肠道菌群失调有关，进而影响CNS的结构和功能。此外，肠道微生物群与神经系统疾病之间存在弹性联系。在这里，本文讨论了肠道菌群在CNS功能和发育中的生物学关联，包括血脑屏障、髓鞘形成和神经发生。此外，还探讨了影响肠道菌群和CNS的因素，包括特异性和非特异性因素、年龄、益生菌、益生元、抗生素等，并试图通过临床证据和潜在机制来阐明肠道菌群失调与神经退行性疾病/障碍之间的联系。对影响肠道菌群和CNS连接因素的新见解可用作治疗神经系统疾病的有效工具。

前言

细菌、古菌、真菌和病毒等微生物群共存于人类和其他动物的胃肠道中。肠道菌群的益处早在30多年前就已为人所知，它对健康和疾病都有影响。过去十年的研究表明，胃肠道和大脑之间存在一种复杂而双向的交流，即所谓的“肠-脑轴”(GBA)。GBA作为肠道和大脑之间的协调器，在免疫、内分泌、营养和神经系统之间传递不同的生理信息。自主神经系统(ANS)、肠神经系统(ENS)、免疫系统以及微生物代谢产物、循环激素和其他神经调节分子对于建立肠道菌群和大脑之间的连接至关重要。这种双向交流在维持肠道稳态和影响中枢神经系统的关键过程方面发挥着重要作用。此外，有研究发现，肠道微生物合成的神经活性代谢产物与帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化以及肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病有关。此外，免疫学和神经精神疾病(如精神分裂症、自闭症和抑郁症)也被发现与肠道菌群失调相关，因此肠道微生物被认为是一个重要的健康调节因子。了解肠道微生物对大脑的影响机制，可能有助于设计新的策略来治疗不同的神经系统疾病。

肠道菌群和中枢神经系统的联系

肠道菌群与宿主共同进化了数千年，形成了一种复杂而互利的关系。据估计，人平均一生中有大约60吨食物通过人体胃肠道，其中含有大量来自周围环境的微生物，对原生肠道菌群构成了巨大威胁。最近的估计显示，人体内细菌的重量约为0.2kg，而人体细胞和细菌细胞的比例接近1:1，但早期研究将这一比例列为1:10。肠道中存在六大主要细菌门，包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门和梭菌门。这些肠道细菌为宿主提供了许多好处，包括加强肠道完整性或塑造肠上皮细胞、从难以消化的食物中获取能量、保护宿主免受病原体的侵袭以及调节宿主免疫反应。然而，肠道菌群的失衡可能对这些关键过程具有潜在风险。

中枢神经系统功能与肠道菌群之间存在明显的联系，包括脑回路、神经生理和行为等方面。肠道菌群向中枢神经系统提供信号以支持其功能。此外，多种中枢神经系统疾病与肠-脑轴有重要联系。已知肠道菌群对宿主5-羟色胺生物合成的影响可影响小鼠和人类宿主行为的多个方面。也有研究表明，肠道菌群调节了血脑屏障(BBB)的通透性。此外，大脑代谢组与肠道菌群之间的密切相关性已被证实。在动物模型中，已经证实了无菌(GF)小鼠的过度应激反应以及肠道菌群失调与阿尔茨海默病(AD)和自闭症谱系障碍(ASD)的关联。肠道菌群产生的许多因素显著影响了中枢神经系统的功能。总的来说，这些研究支持了肠道和大脑连接的假设。

肠道菌群的发展与影响

肠道菌群的发展似乎在出生前就开始了，因为在母体的胎盘中可检测到某些共生菌(包括厚壁菌门、软壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和梭菌门)。但普遍的观点是，婴儿的肠道菌群从出生时开始建立，不同的细菌门迅速在婴儿的肠道内定殖，然后在肠道内定居并继续生长。在发展的早期阶段，肠道菌群的多样性较低，只有放线菌门和变形菌门这两个主要门类占据优势。在发育过程中，微生物多样性增加，在约2.5岁时，儿童的肠道菌群与成人相似。但也有研究显示，老年人群的肠道菌群多样性会降低。

宿主产生的许多特异性和非特异性因素都会影响微生物群的组成。肠上皮细胞(IEC)分泌黏液、抗菌肽(AMPs)和免疫球蛋白A(IgA)，促进了肠道内原生微生物的生长并抑制其他微生物的生长。由O-糖基占据的IEC外层的黏液是肠道菌群的营养来源和结合位点。已有报告称粪便中存在miRNA，其主要来源是IEC和Hopx阳性细胞，被认为是控制肠道菌群的特异性宿主因子。许多研究表明miRNA可以作为肠道恶性肿瘤的潜在标志物，并具有影响肠道菌群组成的潜力。例如，miRNA-515-5P可以刺激具核梭杆菌的生长，miRNA-1226-5p则可以诱导大肠杆菌的生长。

抗生素是治疗病原体感染的神奇分子。然而，它们不仅会杀死病原体，还会破坏肠道中的有益微生物，导致菌群失调。抗生素治疗会导致肠道菌群减少，并扰乱结肠中的次级胆汁酸和5-羟色胺代谢，从而导致肠道蠕动延迟。据报道，克林霉素、克拉霉素、甲硝唑和环丙沙星等抗生素对肠道菌群结构的影响可以持续较长时间。

益生菌通过促进肠道有益微生物的生长对健康产生有益影响。乳酸菌、双歧杆菌和酵母菌(如巴氏酵母菌)是最常用的益生菌种类。有大量证据显示益生菌具有积极作用，包括防止有害细菌附着在肠道上皮细胞、产生抗菌化合物、诱导宿主免疫反应、减少炎症和总胆固醇。一种分解黏蛋白的细菌——嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)可以恢复肠道屏障，并具有益生菌特性。据报道，在糖尿病和心脏病患者中使用益生菌可显著改善健康和胰岛素反应。这些证据突出了不同因素对肠道菌群的影响(图1)。

图1.影响肠道菌群的因素。

肠道微生物与大脑发育

青春期和成年早期是人类大脑发育的主要时期。神经发育这一复杂过程既有内在因素，也有外在因素。一些研究表明，肠道与大脑在不同的神经系统疾病中相互影响，包括抑郁症、焦虑症、认知障碍和自闭症谱系障碍(ASD)。多项研究表明，肠道菌群对中枢神经系统的发育至关重要。微生物群支持血脑屏障的发育、神经发生、髓鞘形成和小胶质细胞成熟。动物的行为也受到肠道菌群的影响。肠道的分子结构受到各种饮食成分的极大影响，并与大脑发育和成熟大脑的功能改变有关。越来越多的证据表明，肠道菌群参与大脑发育过程，具有长期的健康影响。通常情况下，缺少肠道菌群(如无菌动物)会导致多种中枢神经系统发育问题。缺乏肠道菌群的小鼠表现出更多的冒险行为、多动以及学习和记忆障碍。在无菌小鼠中，观察到海马区5-羟色胺受体(5-HT1A)、神经营养因子(BDNF)和NMDA受体亚基表达的变化。同时，在前额叶皮层中可以观察到高度髓鞘化和血脑屏障受损。近来，肠道菌群与神经精神疾病(包括抑郁症和焦虑症、ASD、精神分裂症、帕金森病和阿尔茨海默病)的关联也已被证实。

在人类中，原肠胚发育完成后，外胚层会分化成神经干细胞。这是大脑发育的第一步，发生在孕后的第三周，最终会形成大脑。在皮质发育过程中，神经元发生巨大的扩张和迁移，在成熟的最后几周(第38-41周)，约50％的神经元会发生凋亡。只有那些受到神经营养因子信号支持的存活细胞才能融入网络中。脑源性神经营养因子(BDNF)能够支持神经元存活，促进多个细胞群的维持和分化，以及帮助建立神经元环路。一项研究发现，与野生型小鼠相比，成年无菌小鼠的背侧海马区神经发生增加，这表明微生物的存在可能会影响神经发生。

肠道菌群及其代谢产物在胚胎期形成的血脑屏障(BBB)中发挥着重要作用。与野生型动物相比，无菌动物的BBB通透性增加。此外，血脑屏障缺陷可以通过菌群定植或使用短链脂肪酸(SCFA)如丁酸来补救，这些短链脂肪酸是肠道中膳食纤维发酵过程的代谢物。妊娠期肠道菌群的动态变化会影响神经发育和子代行为。研究发现，对妊娠期啮齿类动物使用非吸收性抗生素会改变母体和子代的肠道菌群，引起活动低下和焦虑样行为。此外，子代微生物群和行为都与母体饮食有关。相比于正常饮食的对照组，高脂饮食喂养的小鼠的后代出现了社交缺陷和重复行为。补充罗伊氏乳杆菌(在高脂饮食小鼠的肠道菌群中缺乏这种细菌)可以逆转这些小鼠的社交能力缺陷。因此，这些研究证明了母体的肠道菌群可能会影响子代的行为。胎儿可能没有自己的微生物群，但一定会接触到发酵产物、次级代谢物、脂多糖(LPS)和肽聚糖等微生物产物。在无菌母鼠中，由营养缺陷型大肠杆菌产生的代谢物可进入发育中的胎儿体内，进而影响某些发育过程。肽聚糖可以通过胎盘进入胎儿大脑，诱导前额叶皮质神经元增殖，这是由重要的神经发生调节因子FOXG1的高表达所调控的。因此，肠道菌群在塑造后代神经生理、行为和神经病理中的潜在作用已在小鼠中得到证实。突触发育和可塑性与出生后大脑的发育相关联。出生后神经发生高度局限于侧脑室室下区和海马齿状回颗粒下区。神经胶质细胞的增殖、迁移和分化伴随出生后的发育而不断发生。在长期使用抗生素治疗后的成年小鼠中，可以观察到海马神经发生减少，因此这些小鼠在新物体识别任务中存在缺陷。有趣的是，益生菌治疗和主动锻炼足以挽救这些表型。因此，神经发生也可能受到肠道菌群的影响和调控。进一步的研究将更清楚地揭示肠道微生物在大脑发育中的作用。

神经轴突中的准确传导对于神经元之间的通讯是不可或缺的，这与神经元的髓鞘化有关，并且对于大脑的健康发育至关重要。一些研究表明，肠道菌群调节着神经细胞的髓鞘化。与无菌小鼠的观察结果类似，对非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠进行抗生素治疗导致了前额叶皮质中髓磷脂相关基因的表达增加。通过转移经抗生素治疗的NOD小鼠的肠道菌群，在C57Bl/6小鼠中也观察到髓鞘相关转录物的升高。研究发现，有益细菌与动物的整体心理健康之间存在相关性，包括改善抑郁、压力、焦虑、认知功能以及减少重复行为。研究还发现，在fMRI实验中，健康人类志愿者在食用含有不同益生菌的发酵乳产品时，在控制感觉和情绪处理的大脑区域显示出不同的大脑活动。因此，这些研究强烈表明肠道菌群、中枢神经系统发育和行为之间存在密切联系。

神经退行性疾病中的肠道菌群

人类肠神经系统(ENS)拥有大约2~6亿个神经元，根据其形态、电生理化学编码和功能特异性分为不同的类别。ENS与肠腔表面(覆盖大肠和小肠的单层上皮细胞)紧密相连，并且考虑到其与周围数十亿微生物的接触，其复杂性可想而知。ENS还与肠内分泌细胞(分泌至少20种激素)和肠相关免疫系统(占宿主免疫细胞的66%)联系紧密。感觉神经元、免疫细胞和肠内分泌细胞被编码以提供肠道的感觉信息。通过肠内分泌细胞分泌的激素和肠道机械刺激与中枢神经系统形成主要关联。此外，ENS环路优化消化功能以及内分泌和旁分泌信号传递，通过迷走神经传入控制中枢神经系统的功能。因此，肠腔与大脑之间的平衡关系在平衡机体的内稳态中扮演着重要角色。

全球神经系统疾病的发病率正在迅速增加。GBA与肠道菌群失调之间存在着紧密的联系。肠道和血脑屏障通透性增加与许多因素(如促炎细胞因子、脂多糖和免疫细胞)诱导的微生物组改变(菌群失调)有关。菌群失调通过异常蛋白沉积、轴突损伤和神经髓鞘脱失引起神经炎症、神经损伤和变性。这些过程进一步加剧神经退行性疾病及其相关病理发生，从帕金森病和阿尔茨海默病到多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症。菌群失调被认为会引发阿尔茨海默病中α-突触核蛋白的进行性沉积，以及帕金森病的特征性神经病理特征，这是由于神经元细胞体中误折叠的β-淀粉样蛋白的积聚所致。据报道，在阿尔茨海默病和帕金森病患者中，其牙周、口腔和鼻腔菌群存在此现象，并且幽门螺杆菌在胃黏液层中的存在与帕金森病有关。

有证据表明，肠杆菌科引起的血清脂多糖(LPS)丰度升高以及炎症细胞因子如Toll样受体4(TLR-4)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和核因子κB(NFκB)通路增加，会进一步诱发全身性炎症反应。这些细胞因子反过来会严重影响中枢神经系统。某些其他因素可能相互作用并增加神经退行性疾病的发生几率，包括衰老及其伴随的菌群、免疫、肠道屏障和血脑屏障功能方面的变化。

饮食是另一个关键因素；摄入工业精制或加工过的饮食会导致肠道菌群发生变化，并可能影响精神健康和疾病状况。在老年人中，不良饮食和肠腔微生物多样性减少与炎症之间存在着重要联系。营养不良、吞咽困难和其他胃肠问题与神经退行性疾病有关。吸烟等社会个人因素也被发现会影响神经系统疾病状况。

肠道菌群与神经退行性疾病之间的临床联系

神经退行性疾病与各种类型的感染有关。例如，引起肠道感染和消化性溃疡的幽门螺杆菌通过控制左旋多巴(一种治疗帕金森病(PD)的药物)的摄取与PD相关。这种细菌还与疾病的严重程度和发展有关。尽管目前的文献有限，但针对幽门螺杆菌的抗生素已显示出对疾病病理的临床改善。此外，小肠中微生物的增长也与PD病情相关，这表现为肠动力功能障碍的高发率。PD患者中胃肠功能障碍的发生率较高，表明胃肠功能障碍是PD发生和/或发展的重要因素。因此，PD患者的微生物群引起了广泛的关注。也有研究发现细菌感染及其衍生因素与阿尔茨海默病(AD)和PD疾病状况相关。高通量测序等分子技术和组学(宏基因组学、宏转录组学、代谢组学)的技术进步，改革了肠道微生物及其衍生代谢产物的探索。

与健康志愿者相比，神经退行性疾病(AD和PD)患者的肠道微生物发生了严重变化。研究发现，促炎菌属(如变形菌门、肠球菌科和肠杆菌科)的增加和抗炎菌属(如布劳特氏菌属、粪球菌属、罗氏菌属和粪杆菌属)的减少与姿势不稳和步态困难有关。在另一项研究中，多系统萎缩与促炎微生物增加、肠道屏障功能受损和炎症相关。此外，AD患者大脑中炎症细胞因子和淀粉样蛋白沉积的增加，与抗炎菌属(直肠真杆菌)的减少和促炎菌属(埃希菌属和志贺菌属)的增加相关。这些证据支持了肠-脑轴在PD和AD中的作用，但也存在一定的局限性，如实验对象数量较少；仅依赖于粪便采样；很难评估抑郁和疾病状况对微生物模式改变的相对贡献。因此，肠道菌群的变化和疾病状况是双向的，即疾病状况可能会改变肠道菌群，反之亦然。

通信路径

肠道菌群与大脑之间相互作用的精确分子机制细节仍不清楚。尽管存在解剖分离，但越来越多的证据表明，肠道菌群通过神经系统(肠脑神经解剖通路)以及营养、内分泌、免疫和代谢系统进行双向通信。这种双向通信可能在基本神经过程和神经退行性疾病中具有重要影响。关于肠道微生物与影响神经化学、大脑和行为的CNS相互作用，人们提出了几种可能性。肠道和大脑之间的信息可通过脊髓中的ANS和迷走神经(VN)直接交换，或者通过肠道中的ENS和脊髓中的ANS和VN进行交换。另一种通信路径是我们的中枢应激反应系统，即神经内分泌-下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。据报道，HPA轴与免疫系统、肠道屏障、血脑屏障、感觉ANS、各种微生物代谢产物以及肠道激素密切相关。

肠道菌群会产生许多人体必需的重要神经递质。肠-脑轴通信存在多种直接(如VN)和间接(如SCFA、细胞因子和关键氨基酸，如色氨酸衍生物)的途径。这些机制涉及微生物代谢产物和免疫介质的相互作用，并通过VN直接向CNS发送信号。迷走神经促进了从腹腔到大脑的双向通路，肠道菌群激活该通路以调节大脑的行为和生理效应。VN与PD/AD有关，因此通过微生物代谢物、神经递质和神经调节物的肠-脑轴通信可能会受损。此外，短链脂肪酸(SCFA)作为一种广泛的微生物合成化合物，在包括情感和认知过程在内的心理功能及其神经基础以及神经免疫内分泌调节中发挥关键作用。宿主合成的许多代谢物和必需氨基酸(如色氨酸)在肠道菌群和大脑之间的通信中起着核心作用。因此，肠道和大脑之间存在许多联系，但仍需要进一步的研究来深入了解。

结论和未来展望

健康的肠道菌群对于宿主的正常生理和代谢功能至关重要。肠道微生物提供了许多益处，如从未消化的食物中提取能量、合成重要代谢物以及预防病原体。此外，肠道微生物的完整性受到心理健康(压力)以及饮食、益生元、益生菌和药物(抗生素)等外部因素的影响。研究表明，肠道菌群与神经系统疾病/障碍之间存在密切联系。肠道菌群与大脑之间的双向相互作用通过免疫、神经内分泌系统和细菌代谢物等途径调节神经生理功能，从而进一步调节神经递质、认知和行为。肠道菌群失调及其相关宿主反应与神经退行性疾病(如AD和PD)相关。肠腔微生物的组成在很大程度上取决于饮食。对益生元、益生菌和其他营养补充剂进行的临床前研究表明，这些菌属对包括抑郁和焦虑在内的不同精神疾病有很好的益处。微生物-肠-脑轴可能为神经精神疾病的预防和治疗提供新的靶点。

动物宿主的功能/行为变化与正常肠道菌群的改变之间存在关联。前文已经讨论了对特定肠道细菌类群的干预措施，可以恢复患者的健康。因此，识别与疾病相关或发挥作用的微生物，可以进一步作为治疗干预的工具。同样，通过补充健康的肠道菌群(选定的类群)和某些其他治疗药物，可以挽救导致神经系统疾病和应激相关障碍的肠道微生物变化。由于益生菌对焦虑/抑郁和代谢紊乱的益处已被证实，因此可以进一步探索益生菌和益生元来解决神经和代谢紊乱的问题(图2)。

图2.肠脑轴：肠道菌群和大脑之间的双向通信。

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