CAR-T细胞疗法研究进展（5）

编者按：随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

1、靶向PARP11，避免免疫抑制并改善实体瘤的CAR-T疗法

免疫抑制性肿瘤微环境有助于肿瘤细胞实施免疫逃避，降低CAR-T疗法对实体瘤的治疗效果。研究人员发现，微环境中的免疫抑制离不开一种聚合酶——PARP11——的作用。PARP11能促使调节性T细胞和腺苷等细胞因子下调CD8+细胞毒性T淋巴细胞（下文简称T细胞）上的I型干扰素受体，这会破坏T细胞溶解细胞的活性，降低T细胞的活力，抑制T细胞杀灭肿瘤的能力。

因此，靶向PARP11可提高CAR-T细胞治疗的效果。小鼠试验结果表明，经过工程改造以下调PARP11或与药物抑制剂组合的CAR-T细胞在体内显示出增加的抗肿瘤活性。这是因为，PARP11下调以后，I型干扰素受体的稳定化使CAR-T细胞对免疫抑制作用具有了抵抗力，同时也增加 CAR-T细胞在血液和肿瘤中的持久性。

已有报道称，将现有的ADP核糖基化抑制剂与免疫检查点阻断剂联合使用取得了可喜的结果。在这种情况下，此研究结果有助于PARP11抑制剂的迅速开发。

2、针对uPAR的治疗策略可增强弥漫型胃癌的抗PD-1疗效

弥漫型胃癌是胃癌的一种亚型，约占胃癌的30%，常见于年轻患者，对化疗和免疫检查点抑制剂都不敏感，预后差，术后5年生存率还不到20%，亟需开发更好的治疗策略。

研究人员将目光投向尿激酶受体 (uPAR) 。尿激酶受体主要的作用是调节细胞外基质的蛋白水解。许多研究发现，尿激酶受体在各种人类癌症中高度表达，并且在癌症的发展过程中具有多效性。

研究人员开发了一种新型的单克隆抗体，该抗体靶向尿激酶受体的结构域 II 和 III，并阻断它与尿激酶激活剂的结合，能有效地裂解弥漫性胃癌患者的有机类化合物(图B)。小鼠模型试验表明，抗uPAR和抗PD-1的组合通过多种机制显著抑制肿瘤生长，显示出显著的抗肿瘤效果，提高了试验小鼠的存活率。这项研究为抗击弥漫性胃癌提供了有前景的治疗策略。

CAR-T细胞受体的安全性和有效性

现有的CAR平台虽然允许调节CAR-T细胞的活性以避免毒性，但存在导致CAR-T细胞活性减弱等缺点。研究人员设计和开发了一种高性能的药物调节系统——Snip Cars，使用FDA批准的小分子来调节CAR的活动。通过此平台设计迭代产生的CAR-T细胞，在药物作用下表现出完全的功能能力，并且安全可靠。

SNIP CAR-T细胞提供了一个可靠的安全开关，致命毒性可以通过在毒性发生后停止用药来预防。与结构性CAR-T细胞相比，SNIP CAR-T细胞具有更多的功能、更少的消耗和更高水平的记忆CAR-T细胞，在许多模型中也显示出增强的疗效。

SNIP CARS还可以远程调节CAR活动，这为使用CAR-T细胞治疗实体肿瘤的安全性提供了解决方案。

4、使用合成白介素9受体加强过继细胞治疗

过继细胞疗法包括CAR-T、TCR-T、TIL，在实体瘤中的应用效果不好，一个主要的原因是，这些过继T细胞进入体内后，受到了免疫抑制细胞及其细胞因子的抑制，无法很好地扩增，因而无法持久。

临床中解决这个问题的办法是进行清髓，即用大剂量的化疗清除体内的免疫抑制细胞。这样做有两个不足，一是导致恶心/呕吐/脱发等副作用，二是导致部分患者无法耐受，失去继续治疗的机会。另外还有一个问题——即使是那些能够扩增并持续存在的T细胞，因为患者体内缺乏免疫细胞因子的协同作用，最终也会出现功能失调。

近日，CAR-T细胞疗法的始创者之一，Carl. H. June和他的团队，发现使用正交细胞因子受体，可以不需要预先化疗，就让过继T细胞疗法发挥治疗作用。

正交细胞因子受体是天然细胞因子受体的突变形式，可选择性地与突变的细胞因子结合，而不与正常的细胞因子结合。

根据这一特点，研究人员设计了一种新的CAR，这个CAR由一个正交白介素-2受体的胞外结构域（ECD）和一个常见γ链 (γc) 细胞因子，如白介素-4、白介素-7、白介素-9的胞内结构域（ICD）组成，引发相应的γc细胞因子信号。其中，通过o9R发出信号的T细胞伴随着STAT1、STAT3 和 STAT5的激活，并具有干细胞记忆和受体T细胞的特征。

在两种顽固的同基因小鼠黑色素瘤和胰腺癌实体瘤模型中，o9R T细胞具有优异的抗肿瘤功效，即使在没有调节性淋巴耗竭的情况下也有效。这说明，无需再使用化疗，这种新型的CAR能重新利用白介素9的信号传导，在小鼠体内选择性地调节过继T细胞的活性，让T细胞获得新的功能，并具有干细胞记忆和受体T细胞的特征，从而提高对难以治疗的实体瘤的抗肿瘤活性。

5、不可切割铰链增强CAR-T细胞对急性髓性白血病的亲和力和扩增

在这项研究中，研究人员试图优化CD70靶向的CAR-T细胞用于急性髓性白血病。CD70是肿瘤坏死因子超家族的一个成员，又是T细胞共刺激分子CD27的配体，被认为是急性髓性白血病的潜在靶点。与其它靶点不同，CD70不在正常的造血干细胞上表达，而仅限于在激活的免疫细胞上表达。

研究人员证明了靶向CD70的CAR-T细胞的功能与抗原密度的增加相关。他们使用正交方法来增加肿瘤和免疫突触的CAR-T细胞侧的结合，他们同时设计了一组铰链修饰区域来减轻CD27胞外部分的切割。这样，CD8铰链和跨膜修饰的CD70 CAR-T细胞就不太容易分裂，增强了结合亲和力，并增加了扩张性，使CAR-T细胞具有更强大的体内活性。

此外，这种结构似乎赋予了CAR-T细胞更有利的长期信号特征，因为经过反复的抗原刺激，这些CAR始终保持高水平的扩张，其中大多数表现出中央记忆表型。

参考文献：

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