SCIENCE ADVANCES | 精神分裂症患者肠道微生物组调节小鼠谷氨酸-谷氨酰胺-GABA循环和精神分裂症相关行为

精神分裂症患者肠道微生物组调节小鼠谷氨酸-谷氨酰胺-GABA循环和精神分裂症相关行为.

文献导读

很多研究表明，MGB（菌群-肠-脑）轴的紊乱可能与 SCZ（精神分裂症）的发生有关。为了解决肠脑轴的发育与精神分裂症有关，本文采用16S rRNA的方法来比较 SCZ 患者和健康对照(HCs)的肠道微生物群落，以评估微生物微生态失调是否与精神分裂症发作或精神分裂症症状的严重程度有关。然后，将SCZ患者的肠道菌群移植到GF小鼠中，以检测 SCZ 相关的行为表型是否可通过其肠道菌群传播。最后，为了获得微生物活性的功能等参数，对携带 SCZ 肠道菌群和 HC的肠道菌群的小鼠样本进行了宏基因组和代谢组学比较分析，以确定紊乱的肠道菌群调节宿主生理和行为的潜在机制途径。

文献信息

• 英文标题：The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice
• 中文标题：精神分裂症患者肠道微生物组调节小鼠谷氨酸-谷氨酰胺-GABA循环和精神分裂症相关行为.
• IF：11.511
• 年份：6 February 2019
• 期刊：SCIENCE ADVANCES
• DOI：10.1126/sciadv.aau8317
• 通讯作者：Peng Xie
• email：[email protected] (P.X.)

文献内容

1.实验方法及材料

• 63例精神分裂症患者，69例健康对照
• 粪菌DNA 提取、聚合酶链反应扩增和 Illumina MiSeq 测序
• 16S rRNA测序分析（V3，V4区域)
• FMT（粪菌移植实验），将精神病患者和健康对照的粪便菌群移植到无菌小鼠
• 无菌小鼠行为测试（旷场试验；社交能力与社交新奇偏好测验；PPI 检测；Y-maze；强制游泳试验；）
• FMT模型的代谢组比较
• 粪便的宏基因组分析
• 统计分析（SPSS软件）

2.实验设计

SCZ 与肠道微生态失调有关，这与在重度抑郁症 (MDD) 中观察到的不同。这种改变可导致与 SCZ 相关的宿主肠-脑轴代谢和神经行为改变。主要流程如上图。

3.实验结果

• 本文比较了精神分裂症病人和健康个体肠道菌群在OTU水平上的差异，发现精神分裂症患者的肠道微生物组成alpha多样性（Chao指数和Shannon指数）都低于正常对照组。
• 对SCZ和HC之间的肠道菌群组成进行β多样性分析，发现两个组的从目水平到OTU水平，都有一定的分离，门和纲水平也有分离的趋势。
• 为进一步确定负责区分 HC 和 SCZ 患者的肠道菌群，本文作者进行了线性判别分析效应量 (LEfSe)分析，鉴定到了77个OTU是区分两个组的。23个OTU在SCZ中是增加的，其余 54 种 OTU 在 SCZ 患者中相对于 HC 受试者减少，且在 SCZ 中观察到的改变的肠道微生物组成与我们在抑郁症中观察到的肠道微生物组变化具有特异性（有一定的联系）。
• 用关联分析鉴定哪些微生物与精神分裂症的严重程度（PANSS）相关，然后为了确定关键的判别微生物标志物，基于不同肠道微生物的相对丰度进行了逐步回归分析。该分析显示，SCZ 和 HC 受试者之间最显著的偏差发生在气球菌科（Aerococcaceae），双歧杆菌科 （Bifidobacteriaceae），布鲁氏菌科（Brucellaceae），巴斯德菌科（Pasteurellaceae）, 和理研菌科（Rikenellaceae）。
• ROC分析显示，该微生物组能够区分 HC 受试者与 SCZ 患者，AUC为 0.769，提示该微生物组作为SCZ的潜在诊断价值。

• 动物学实验FMT实验发现，移植 SCZ 患者微生物群的小鼠表现出多动，焦虑和抑郁行为减少，以及惊吓反应增加，这表明 SCZ 微生物群受体小鼠的紊乱的微生物组成与 SCZ 小鼠模型的几种内表型特征相关（见讨论）。
• 为了鉴定上述分析得到的核心菌是否在肠道中定植，作者对精神分裂小鼠与h正常小鼠的肠道菌群进行分析，发现两者组成有很大差异。进一步分析发现Aerococcaceae（气球菌科），Rikenellaceae（理研菌科），以及它们的组合微生物标记物可以完全区分 SCZ 微生物群受体小鼠与它们的 HC 对应物，AUC为1，这两个标记物在SCZ的病人以及移植他们粪便的受体小鼠都是存在的。

• 在FMT后两周，宏基因组测序分析（盲肠粪便），确定菌的功能，通路富集分析表示，移植SCZ病人肠道菌群的小鼠与正常相比，8条通路上升，25条通路下降，SCZ 微生物群受体小鼠以脂质和氨基酸代谢基因富集为特征。

• 非靶向代谢组测序，确定是否肠道微生物组调节的代谢是否与改变的菌-肠-脑MGB 轴平行。结果证明，从 SCZ 微生物群受体小鼠获得的粪便、血清和海马样本的代谢组学图谱与 HC 微生物群受体小鼠有实质性差异。
• 具体地说，SCZ受体小鼠血清和海马体中谷氨酰胺升高，粪便和海马体中谷氨酸减少，海马体中 GABA 增加。血清谷氨酸和 GABA，以及粪便 GABA 在两组间无差异。HC 和 SCZ 受试者的这三种代谢物在皮层中观察到显著差异，从而证实观察到的代谢紊乱局限于富含谷氨酸的脑区与 SCZ 中谷氨酸-谷氨酰胺-GABA 破坏最相关，这与观察到的行为内表型相关。功能聚类分析显示，这些差异表达的粪便、血清和海马代谢物一致参与氨基酸代谢。

总之，这些宏基因组和代谢组学研究结果表明，肠道微生物群的改变可能通过 MGB 氨基酸和脂质代谢途径与 SCZ 病理生理相关。

研究意义

人类 SCZ（精神分裂症）粪便微生物组转移至小鼠导致的肠道微生物变化并导致了 SCZ 相关行为的发作，这些 SCZ 相关行为是 SCZ啮齿类动物模型的特征，并伴随着肠-脑轴代谢变化。研究发现为通过 MGB （菌群-肠-脑）轴理解 SCZ 的机制提供了一个新的框架，并可能导致新的诊断和治疗策略。

原文献及参考文献

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2.J. Long, G. Huang, W. Liang, B. Liang, Q. Chen, J. Xie, J. Jiang, L. Su, The prevalence of schizophrenia in mainland China: Evidence from epidemiological surveys. Acta Psychiatr. Scand. 130, 244–256 (2014).

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