那些被我们误解的“伙伴”——“幽门螺旋杆菌”Part 4
上一章节讲到马丁·布雷泽在成功的证实幽门螺旋杆菌具有强致癌性后，开始思考这种“坏”细菌在漫长的自然进化中变成人体钉子户的原因，或许它对人是有益处的，只是暂时没有被发现。在没有任何具体研究头绪的情况下，布雷泽需要先处理自己身体里的麻烦。实际上，自从布雷泽利用自己研发的试剂盒检测出他的血液中存在着幽门螺旋杆菌抗体后，他就一直对未来可能的疾病隐患感到担心。他的父亲患有胃溃疡，母亲也来自胃癌高发的东欧地区，家族的病史再加上此前刚刚确认的幽门螺旋杆菌与胃癌之间的高度关联性，这些都让他不得不小心的面对体内很可能存在的致病细菌。要知道胃癌一旦发作，5年以上存活率仅有10%。所以他决定开始服用抗生素进行灭菌治疗，顺便也进行一次观察实验。
团队进行了分工，理查德·皮克将通过布雷泽的鼻孔把一根导管深入到他的咽喉、食管直至胃部，完成内窥镜检查和胃部标本取样，约翰·艾瑟顿利用取出的胃部样品培养和分离幽门螺旋杆菌，吉列尔莫则要用测试盒不断监控布雷泽血液中的抗体水平，跟踪记录他在服药后的一段时间里幽门螺旋杆菌数量的变化，以此判断治疗效果。
对一般患者来说，下胃镜取样有一两次就可以了，但是这伙人竟然连续下了17次胃镜取样。17次，有过胃镜体验的人估计想想都觉得恐怖。为什么要做这么多次呢？原因是布雷泽想反正也是进行一次记录数据的医疗实验，干脆多取一些样本方便以后的研究使用。这当然是科研工作者奉献精神的体现，不过这个过程真不是那么舒服的，每下一次镜子都几乎引起布雷泽的呕吐反应，而且越往后越强烈。我想布雷泽是大概是不敢进行第18次了，不然真的如同下了地狱。好在一切检查取样总算顺利完成了。
胃镜的检查报告显示，布雷泽的胃非常健康，没有任何不良现象，更不要说得什么胃炎胃溃疡。布雷泽对这个结果很高兴，并按照计划开始服用抗生素。大家在接下来的几天中就耐心的等待着艾瑟顿培养的螺旋杆菌的生长。可是奇怪的事情发生了，好长时间过去了，一颗菌株都没有培养出来，而且这并不是某一份样品的培养结果，是三份不同样品的共同结果。这是怎么回事呢？布雷泽的血液中明明存在明确的抗体，他的胃里面为什么没有采集到引发抗体出现的病菌呢？其实这点不难解释，很可能是由于个体差异，布雷泽体内的抗体水平较高，这恰好抑制了幽门螺旋杆菌的生长。在布雷泽的胃部，幽门螺旋杆菌应该还是存在的，只不过数量非常稀少罢了，以至于有限的几次采样并没有遇到这些稀疏分布的细菌。
再来看看最后一位负责监控布雷泽服药效果的吉列尔莫的工作情况。尽管幽门螺旋杆菌无法培养出来，但是血液中的抗体水平仍然是可以检测的。吉列尔莫在长达一年的试验周期中，差不多每个月都会采集布雷泽的血样，并用试剂盒检测其中的抗体。连续的监测结果表明布雷泽的血液抗体水平在稳定而且显著的下降，抗生素治疗完全实现了预期效果。布雷泽未来的胃癌隐患终于解除了，他自己也长出了一口气。然而不久之后，又出现了一个意外状况。
就在布雷泽体内的幽门螺旋杆菌被清除干净大约半年多以后，他开始在午饭和晚饭后经常性的感到胃灼热现象，也就是我们中国人所说的“烧心”。在此之前，布雷泽从未出现过烧心的问题，他感到很奇怪，经过分析他认为这有可能是前一段时间连续服用抗生素药物引起的副作用。之所以这么联想是因为他在此前的一些学术交流场合中，曾经听到同行议论过部分抗生素药品有可能带来胃灼热问题。
所谓胃灼热其实不是胃部的不适，而是胃上面的食管问题。人的食管是一条20厘米长的管道，管壁上布满了润滑粘液，起到输运食物的作用。其功能非常像大型水坝的船闸，上下端是两道肌肉组成的阀门。上面的阀门控制进食，一旦开启，食物就被吞咽进入食道；下面的阀门是控制食物从食管滑入胃的开关，打开后，会有适量的小团食物坠入胃中进行消化。人可以主动的控制上端的阀门，也就是说可以做出吞咽动作，但是食管底部的阀门肌肉完全不受主动控制。它是由身体自动调节机制掌握开合的，这样能够保证食物均匀的平缓的进入到胃里。可以认为食管起到了一种食物缓冲区的作用，这点就更像船闸了。船只通过船闸向下游移动时，下方的船闸起初一定是紧闭着的，好隔离下游的水位。食管也是一样，它底部的阀门通常都紧闭着，这个状态有个重要的作用就是阻挡胃液倒流进入食管。胃液的酸性很强，相当于汽车车载铅酸电池溶液的酸度，当它呆在胃里时由于存在着厚厚的粘膜层保护，胃壁细胞不会遭到侵蚀。可是胃液一旦进入其他器官，强酸性就会引起许多问题。胃液最容易越界进入的就是与它连接的上方食管，所以食管的末端必须有个阀门加以保护。可是这道阀门并不总是能正常工作，有的时候它会关闭不严。如此一来，胃液就有机会倒流进入食管，造成酸性侵蚀，带来灼烧感，这就是烧心的由来。胃灼热本身并不是大问题，通过饮食和休息的调节就可以进行控制，进一步的还可以通过降低胃酸水平的药物加以缓解。但是如果胃灼热长期反复的出现，逐渐积累对食管造成的侵害，慢慢就会发展成为其他更为严重的食管疾病，比如巴雷特食管症，甚至是食道癌。这才会是真正的大麻烦。
话头还说回布雷泽，他的食管现在就出现了状况，经常性的发生胃灼热.他猜测这是治疗药物的某种副作用，应该会逐渐好转，所以并没有太当回事。有一天，他的助手，也就是那位在此前实验中给他下了17次胃镜，再下一次布雷泽恨不得就得把他弄进18层地狱的理查德·皮克找到布雷泽咨询一个研究方向的问题。自从布雷泽的团队发明了方便实用的血清试剂盒以来，这个大利器产生的最大价值就在于让成员们可以通过血样方便准确的鉴定出人群当中的幽门螺旋杆菌携带者，而有了这个基准，就能轻松的进行各种疾病或其他各种指标与螺旋杆菌携带者的关联性分析。举个例子，你可以分析幽门螺旋杆菌携带者是不是更爱吃火锅，也可以分析幽门螺旋杆菌携带者是不是更喜欢芝加哥公牛队，甚至还可以分析带菌者比不带菌者的同性恋比例高出多少。总之，一切你想到的有趣的关联现在都可以给出分析，只要让你的目标人群全都留下血样，再用试剂盒进行一次普遍筛查同时填写一张爱好登记表就能够完成。这里要顺便说一句，在科学共同体的各个分支方向上，都存在着一种科研机构的主题优势现象。什么是主题优势，就是一旦某个科研团队在某一项课题领域取得了突破，创立了一套独门绝技或发明了一种杀手锏级别的工具，那么他们收获的绝不会只是一次课题的高水平成果，而会是一大批成果。因为只要把领先的这种技术或者工具简单的延伸、改进和反复应用在别的类似问题上，就可以同样的产生出优秀的成果，发明数量众多的论文。当然，从原创性角度来说，后面这些结果的贡献其实要小得多。这就是一种主题优势,用大家熟悉的话来说就是坑儿，谁一开始挖出的坑越大，谁的弟子徒孙就越有的吃。对于布雷泽团队来说，幽门螺旋杆菌的血清抗体试剂盒就是他们挖出来的大坑，各种各样的关联性分析就是坑里的土豆。这个坑挖的非常大，只要你愿意刨，一定能多少刨出点结果来。这么说并不是揶揄科研中的主题优势，实际上这种现象恰恰可以看做是那些伟大的技术创新降低自身边际成本的一种方式，通过更多方向的高水平普及和应用能够产生更好的收益。当然，也确实存在着有许多的团队会进行低水平的重复应用和制造垃圾一样的劣质论文。这不是坑的问题，而是人的问题，这样的人是名副其实的坑人。
布雷泽的团队成员自然不会去进行八卦研究，他们选择的肯定是一些有意义的方向。皮克来找布雷泽就是讨论这个问题。当时，皮克已经完成了cagA基因的阳性菌株和阴性菌株对胃部作用强弱的对比实验，下面他想着手进行新的课题。由于团队其他成员已经做了各种各样的细菌和疾病关联性的分析，皮克一时拿不定主意自己应该再做什么方向才好，便找布雷泽商量。恰好布雷泽当时正在闹烧心，于是触景生情建议皮克研究一下食管返流疾病和幽门螺旋杆菌之间会不会有潜在关联性，也就是看看幽门螺旋杆菌会不会在食管返流疾病的成因方面扮演一定的角色。如果真的是有影响的话，那么很明显，这个研究的预期结果将会是，携带幽门螺旋杆菌和罹患食道疾病两者间呈现正相关性。布雷泽和皮克开始都是这么设想的，他们只是无法估计出这种正相关性的强弱罢了，而关联性强度可以通过稍后的数据分析给出。
很快理查德·皮克完成了课题的数据准备，然后利用统计软件进行了相关性分析，但是意想不到的结果出现了。携带病菌和食管返流疾病这二者之间，不但没有正相关性，反而呈现出了强烈的负相关性。也就是说，没有携带幽门螺旋杆菌的人患有食管返流疾病的概率反而比带有细菌者更高，而且足足高出了2倍。这还不算，后续进行的更精确的实验把这个概率估计修正为8倍。布雷泽马上让皮克再看看关键性的cagA基因和食管返流疾病之间的相关性如何，结果仍然是负相关，而且负相关的强度甚至超过了幽门螺旋杆菌。
所有的团队成员都对这个结果感到吃惊，也有点迷茫，这和原本的预期截然相反。布雷泽开始也觉得奇怪，负相关！负相关！为什么是负相关？没有病菌怎么反而不容易得病呢？突然间，他一下子醒悟过来，这不正是此前自己一直苦苦寻找的幽门螺旋杆菌的好处吗？缺少幽门螺旋杆菌提高了食管返流疾病的罹患概率，那反过来就等于说存在幽门螺旋杆菌可以帮助人们降低食管疾病的风险。
一旦打开这个思路，似乎所有的线索都像拼图一样突然对上了，全都指向证实这个猜想。作为微生物学家，布雷泽很清楚这几年来由于抗生素的使用，人群中总体的幽门螺旋杆菌携带者的比例是在下降的。如果自己上面的猜测是正确的，幽门螺旋杆菌可以抑制食管返流疾病出现的几率，那么这些年食道疾病发病率应该相应上升才对。他马上询问了身边的食管病专科医生，并让皮克查询了相关医疗报告，得到的回答果然是肯定的。以巴雷特食管症为例，它差不多是在1950年左右被发现，这是一种食管和胃结合部产生的病变，偶尔会演变成食管肺腺癌。最初食管肺腺癌占所有食管癌的比例不到5%，算是非常罕见。然而在此后的几十年间，它的发病率节节攀升，目前已经占到全美国食管癌病例的80%，其他发达国家和地区情况基本类似。
就在此时，布雷泽还看到了德国的乔吉姆·拉本茨领衔的一个研究小组的研究报告，其结果更加有力的支持了他的想法。这个小组并不是研究幽门螺旋杆菌有什么好处的，他们花了几十年时间专门致力于通过杀灭幽门螺旋杆菌来治疗十二指肠溃疡疾病。当时他们使用抗生素来清除病患体内的螺旋杆菌并不总是能成功，这个成功率大约在50%左右，所以很需要对比一下那些成功实施灭菌的患者和未能灭菌的患者两组人员的身体情况。为此他们对照了许多病理指标，其中碰巧也包含食管疾病的相关数据。经过长期跟踪积累的数据显示，在灭菌失败的一组患者当中，食管返流的发生率为12.9%；与之相对，在治疗成功的人群中，食管返流比例则高达26%。没细菌的人更容易有食管病，这和布雷泽团队的结果高度吻合。
当以上结果刚刚公布时，科学界仍然习惯性的充满了谨慎的质疑之声。胃里的幽门螺旋杆菌怎么会影响食管返流呢？它具体又是怎么起到保护食管的作用呢？看来要想真正的回应各方疑问，就必须弄清幽门螺旋杆菌运行的底层细节。经过长期认真的分析，布雷泽终于揭开了这个谜团，原来幽门螺旋杆菌是在长期进化中形成的一种胃酸分泌平衡器。
人体消化系统相当于一整条废旧机器的拆解回收流水线，进入这条流水线的各种食物是从别的生命机器里拆解下来的大块机器残骸。它们虽然已经失去了原有的活性与功能，但是这些残骸上面挂满了各种各样可以重新利用的零件、机械结构或者充满电力的电池组。把所有这些可再生资源回收利用起来，就可以满足人体这台生命机器的日常维修和运转所需。这些大的残骸，首先经过牙齿切割器，分割成较小的残骸块，方便后续的拆解工作；之后用唾液进行初步的清洗和湿润送入调度室，通过食管的调度船闸，残骸碎块按顺序被平缓的依次投放到后续消化系统的拆解流水作业线当中。拆解这些复杂的机器残骸块并不是一件简单的事情，因为上面挂满了不同类型的资源，所以需要多个工种相互配合。有些工人善于拆电池，有些工人善于拆支架，还有些工人善于拆螺丝，总之各有专长。这就对应于人体中各种不同的消化酶。偏赶上不同的工种又需要不同的工作环境，比如拆解碎金属时可能需要高温加热，而拆解旧轮胎时可能需要低温急冻，这对应于人体消化器官所需要的不同化学环境。尽管拆解作业工种复杂，所需环境又十分多样，但是在进化力量的协调下，人体的消化系统仍然组成了一条神奇高效的流水线。比如在化学环境中，最基础的就是酸性环境和碱性环境，有的消化酶工作在酸性中，有的就工作在碱性里。人体为此准备了不同的作业车间，胃里就是强酸车间，而紧接着的十二指肠就是碱性车间。这种安排是巧妙无比的，食物先经过强酸车间可以有效的杀灭细菌，保证后续作业的安全，之后立刻进入碱性车间，可以用碱液清洗掉通过上个车间后可能还带有酸性残液的食物。
每个车间的工作环境并不是一成不变的，而是根据周围条件不断地进行动态调节，相当于车间的中控室。在胃部，人体从水分子中分解得到的H离子和从食盐中分解出来的CL离子通过专用管道泵入到胃部车间中，形成强烈的盐酸。胃里面主要的工作机器人是胃蛋白酶，为了保护它们，这些机器人在没有开始工作前都封装在一个个的保护壳子当中，也就是胃蛋白酶原。当H粒子的浓度足够高时，也就是酸性足够强时，保护壳的盖子被切掉，机器人钻出来开始工作。这被称作活化。胃酸的酸性必须保持在一个适度范围内，既不能太强，也不能太弱。太强了车间的墙壁受不了，太弱了活化的要求达不到。
胃酸调节有很多种控制方式，有些属于伴随着生产活动的即时性调节，酸多了就马上减少，酸少了就立刻添加。还有一些调控方式是长周期的，根据整个车间的老化状况进行系统性的调整。这种方式就和幽门螺旋杆菌有关。活在胃部车间墙壁夹层当中的幽门螺旋杆菌相当于一种遍布车间墙壁的传感器，当车间的酸性长时间偏高时，墙壁的外表面就会侵蚀的比较厉害，酸性开始刺激到幽门螺旋杆菌。而细菌一露头，整个人体机器当中的防爆警察：免疫系统马上就会发现，并立刻启动炎症反应进行灭菌。随着炎症的产生，整个墙壁红了起来，这会激发出一种荷尔蒙信号给中控室，继而把胃酸分泌的腺体，也就是那些胃酸喷头的流量设定的更低，于是胃酸水平开始下降。当胃酸强度回落到一定程度后，墙壁的侵蚀减弱，幽门螺旋杆菌不在露出头来。于是警察撤离，红色警报解除，胃酸喷头又逐渐加大流量。这是一种非常有效的调节手段，可以在很长时间内维持胃部车间的系统性平衡。但是当这个车间运行了经年累月，到了人体的中老年后，由于长期的浸泡侵蚀，墙壁的最外层永久性的剥落，幽门螺旋杆菌逐渐无法隐藏起来，红色警报变成常态性的状态，胃酸水平就再也上不来了，这就是我们前面所说的越是老年胃溃疡发病率越低的原因。
如果选择用强有力的抗生素把整个车间的幽门螺旋杆菌全部清除掉，相当于把这种抑制胃酸的红色警报体系彻底终止，胃酸的浓度便无法提到有效降低。长此以往，如果食管的下级船闸再碰巧出现故障，强烈的胃酸就会沿着食管逆行形成灼烧，并有机会逐渐发展成为食道癌。所以幽门螺旋杆菌的益处就在于它能发出的红色警报。
这一步的认知对于提升布雷泽的微生物系统观起到了极大的推动作用，他开始意识到这种小小的细菌真正重要的角色其实是与免疫系统的互动。自然进化让它所位于的原先看起来有些不伦不类的胃壁夹层位置，现在成了精心设计的内置报警层。它埋的既不深也不浅，刚好可以起到监控胃酸的作用，并据此影响全身的免疫调节。既然如此，为什么不走的更远一点呢？会不会还有其他的免疫现象和这个夹缝中生存的微生物有关呢？