生理论文
——帕金森病的学习和整理
【摘要】
帕金森病，又称震颤麻痹,是一种常见的锥体外系疾 病,是发生于中老年人群的进展性神经系统变性疾病。其主要病理改变为以黑质部位为主的多巴胺能神经元的进行性丢失,以及残存神经元内路易小体的形成。主要临床特征为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍。帕金森病是一种级慢进展的神经系统变性疾病,生存期5~20年。目前尚无根本的治疗方法。至疾病晚期,由于全身僵硬活动困难,终至不能起床,最后常死于肺炎等各种并发症。65岁以上人群中患病率为1000/10万。根据本病的临床表现与中医学中“颤证”、“震颤”、“振掉”、“痉病”、等病症的描述相似。
【概念】
帕金森病( Parkinson disease，PD)又称震颤麻痹、是一种影响患者活动、身体不同部位运动失调的神经系统疾患。该病名源于伦敦一位叫做詹姆斯・帕金森( James Parkinson)的医生、他最先详细描述了这种病的主要特征:静止性震颤、行动迟缓、姿势或(和)步态异常、动作启动困难，及其他某些失常，在1817年他在专著中称之为“震颤麻痹”。又过了半个世纪，查克特( Charcot JN.1868)发现了一项帕金森未提及的重要体征一一肌强直，并将其命名为帕金森病(PD)，后被正式纳入教科书。“帕金森病＂这一病名沿用至今。
帕金森病的病因目前尚未完全明了。据流行病学调查，至2000年全美国约有100万帕金病患者，2001年我国约有200万患者。55岁以上的人口中，约有1％的人患有此病。这是一种严重危害中老年人健康的疾病。国内外的资料均表明，男性多于女性，男女之比为2～3:1。
一、主要表现
包括静止性震颜、肌肉强直、行动缓慢、姿势异常等。患者一例上肢或下肢不受控制地发抖或称静止性震颤，在体息时或情绪紧张时出现或加重。早期症状包括开始活动时感到困难，动作缓慢和肌肉僵硬，以后双臂和双腿出现震颤，上肢不能做精细动作，病情逐年加重，乃致日常生活不能自理，如穿衣、脱鞋、洗脸、刷牙都感到困难。不过，一般经过7-10年后才可能出现严重残疾。疾病严重地限制患者的活动能力给患者造成极大痛苦。
二、病理学研究发现
帕金森病患者中脑黑质与大脑基底神经节的某些神经细胞死亡或失去正常功能。这些细胞正常时产生一种叫做多巴胺的化学物质，通过多巴胺把信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。当多巴胺能神经元数量减少50％，多巴胺的分泌减少80％的时候，由于多巴胺的供应明显不足，多巴胺能神经元与胆碱能神经元之间失去功能平衡，使人体的肌张力和运动协调功能不能保持正常，神经细胞间的信息传递就变得混乱，而引起典型的帕金森病症状。20世纪60年代，人们发现帕金森病的患者脑内黑质纹状体中的多巴胺含量显著减少，而给予多巴胺的前体左旋多巴治疗。左旋多巴进入脑内脱羧后形成多巴胺，使患者的症状显著地得到改善，即“替代治疗”。
【病因】
环境因素
20世纪80年代初发现一种嗜神经毒1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)在人和灵长类动物均可诱发典型的帕金森综合征,其临床、病理、生化及对多巴替代治疗的反应等特点均与人类帕金森病甚为相似。MPTP在脑内经单胺氧化酶B(MAO-B)催化转变为强毒性的1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP+),后者被多巴胺转运体(DAT)选择性地摄入黑质多巴能神经元内,抑制线粒体呼吸链复合物1活性,使ATP生成减少,并促进自由基产生引起氧化应激反应,导致多巴胺能神经元变性、丢失。机体内的物质包括多巴胺代谢也会产生某些氧自由基,而体内的抗氧化功能(如还原型谷航甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶等)可以有效地清除这些氧自由基等有害物质可是在帕金森病患者的黑质中存在复合物1活性和还原型谷就甘肽含量明显降低,以及氧化应激增强,提示抗氧化功能障碍及氧化应激可能与帕金森病的发病和病情进展有关。
遗传因素
20世纪90年代后期发现在意大利、希腊和德国的个别家族性帕金森病患者中有的a-突触核蛋白(a-synuclein)基因突变,呈常染色体显性遗传,其表达产物是路易小体的主成分。到目前至少发现有10个单基因(Pah110)与家族性帕金森病连锁的基因位点,其中6个致病基因已被克隆。基因a-synuclein、LRRK2和UCH-L1基因突变常呈染色体显性遗传, Parkin、PINK1和DJ-1基因突变常呈染色体隐性遗传。绝大多数上述基因突变未在散发性病例中发现,只有LRRK2基因突变见于少数(1.5%-6.1%)散发性帕金森病。基因易感性如细胞色素P450 2D6基因等可能是帕金森病发病的易感因素之一。目前认为约10%的患者有家族史,绝大多数患者为散发性。
神经系统老化
帕金森病主要发生于中老年人,40岁以前发病少，提示神经系统老化与发病有关。有资料显示30岁以后、随年龄增长,黑质多巴胺能神经元呈退行性变,多巴胺能神经元渐进性减少。尽管如此、其程度并不足以导致发病,老年人群中患病者也只是少数,所以神经系统老化只是帕金森病的促发因素。
【诊断】
PD的主要病理改变是中脑黑质致密部尤其是含色素神经元的变性脱失，在临床症状出现之前往往已经脱失50％以上。肉眼检查脑外观大致正常，可有轻微的额叶萎缩。干于切片可见黑质变得苍白，网状部呈肉红色。镜下可见黑质致密部黑色素神经细胞丢失，黑色素神经元内色素减少，伴有星形胶质细胞和小胶质细胞增生。在黑质残存的神经元内可见含有嗜伊红包涵体，外周为暗淡的晕圈，称为Lewy小体，是由细胞浆蛋白质所组成的玻璃样团块，其中央有致密核心，周围有细丝状晕圏。在一个细胞体内有时可见多个大小不同的Lewy小体。Lewy小体多见于细胞脱落比较明显的细胞核团。PD患者Lewy小体多见于黑质，在蓝斑、苍白球、纹状体等部位也可见到。电镜下综合Lewy小体核心呈同心圆层状结构，小体周围的空晕有放射状排列的中间丝、电子致密颗粒及泡状结构。尽管Lewy小体常见于PD，但也见于其他一些神经系统变性疾病，特别是弥漫性路易体病，病理上可见皮质及皮质下广泛分布的Lewy小体，临床上伴有痴果、幻觉等精神症状。其他如多系统萎缩、PSP、皮质基底节变性、阿尔茨海默病等病理上也可见到Lewy小体。所以L.ewy小体并非PD特征性改变。但是PD患者Lewy小体多见于基底节区，很少广泛累及皮质。在黑质、蓝斑在巨噬细胞胞浆内可见神经色素，偶见噬神经现象。可见老年斑，但神经原纤维缠结较少见。组织生物化学可见纹状。
【治疗】
一、帕金森病的中医药研究
中医药治疗帕金森病(PD)的疗效目前仍颇有争议，就现有资料而论，它与现代医学药物治疗的效果还有一定差距。通观近年来有关中医药科研与临床报道，还没有足够的证据证明中药尚不能产生与多巴药物相似的抗PD作用。因此，中医药在PD的治疗中还不能处于主导地位，但这并非中医药治疗PD的临床与实验研究就变得毫无意义。目前PD的现代医学药物治疗仍然在症状的减轻或缓解方面，而非有效延缓疾病进程，但相信中医药能够在延缓疾病、减轻症状的进程和避免现代医学药物长期治疗后的副作用方面担当重要角色，这也是中医药界研究的重要任务。
(一)辨证论治
1.本病的辨证要点，应首辨阴阳、脏腑，再辨标本虚实，务必分清证候的主次或证候的临时变化。
(1)辨阴阳:阴虚者，口咽干燥、舌红少苔、口苦无津液，心悸失眠、情绪不稳，潮热易汗、五心频热，脉弦细数、大便秘结;阳虚者，畏寒肢冷、神疲乏力、少言思卧、倦息乏力，舌胖苔白、脉沉迟无力。
(2)辨脏腑:本病多在肝肾、肝脾、脾肾和脾胃。肝肾证候多为阴虚内热或内热伤津生风，共有表现是咽干口燥，舌红少苔、五心烦热、头暈目眩、失眠健忘，肢体沉困乏力;肝脾证候多为肝脾不调、互克互犯、肝失疏泄、牌失健运，共有表现是情志抑郁或急躁易怒或纳呆，舌胖嫩、苔薄白或腻，纳食差、腹胀、脉弦数;脾肾证候多为两脏阳气亏虚，共有表现是面色黄白、提寒肢冷、舌淡胖大、苔白滑腻、腰膝酸软、沉困、脉沉细;牌胃证候多为牌气不足、运化失健、寒湿中阻或湿热内阻;阴亏虚、阴液不足、两脏不和可致口咽干燥、饥不欲食，湿困不化可致面白无华，舌体胖淡、脉沉迟力弱，肢体沉困乏力等。
(3)辦标本:颜证始发，可先有气行不畅、脉络療阻，证见肢体酸胀不适、麻木疼痛。此类证候可为肝肾、气血两虚，是病初之本。病程至中、晚期，可见牌胃之虚弱、更见风、火、痰、療之标证。此时，虚实兼杂、诸虚并存是本病的特征，同时可见患者情绪不稳、易激惹、易汗出、口干咽燥、头晕目眩、抖不已、腰背個直而沉困，这类表现为肝肾不足或肝风内动之主证:而面色黄白无华、倦怠思卧、肢麻不适、震颜时轻时重，为气血双亏之主证;若兼见神情果滞、口流涎液、言语謇濯，为痰热风动证。
(4)辨虚实:本病虚实之辦，应以舌象和脉象为主，同时兼顾旁证。肝肾不足者主见舌质红、舌体瘦小或苍老，少苔无津，脉弦数:气血亏虚者，见舌质淡嫩、体胖大，脉细弱;兼痰湿时，舌胖大有牙痕、苔白或黄腻、流涎、脉弦滑;伴血瘀气滞时，舌紫暗、有斑，肢体直、麻木疼痛。以上诸证，前者为虚，后述为实，其本为虚、标证为实。
二、帕金森病的外科治疗
帕金森病(治疗PD)的手术方法很多，其目的在于破坏丘脑腹外侧核(VL)、苍白球(GP)或其传出纤维，从而改善临床症状。繁多的手术种类包括前脉络膜动脉结扎术、豆状潜切断术、苍白球毁损术等，其中一部分手术方法已经废弃。目前临床上做得最多、比较成熟的方法是立体定向手术毁损VL和后腹苍白球(PVP)，在此作重点叙述。新近开展的脑深部电刺激(DBS)已取得较好的疗效，也作简要介绍。
（一）、立体定向手术的概念
立体定向术是应用立体几何学坐标原理，建立脑坐标系和在颅骨上安装定向仪建立坐标系，对脑深部靶结构进行定位，将手术操作器导入靶点，进行操作。用脑影像学检查决定前、后连合的坐标，计算连合间线。
三、帕金森病的基因治疗
基因治疗是将有功能的基因转移到患者的细胞内以纠正遗传缺陷或者给于细胞新的功能，以达到治疗疾病目的的方法。基因治疗从设想到临床试验只经历了短暂的过程，早在199年就已尝试用钙介导DNA转移治疗P地中海贫血，但由于没有充分的准备，也没有得到各级部门的批准，因此以失败而告终。目前基因治疗已从遗传性疾病扩大到了心血管病、糖尿病、恶性肿瘤，艾滋病和神经系统疾病等，迄今已有100多个基因治疗临床方案被批准，这些研究主要集中在美国、法国、德国、中国、意大利、日本等国家。
（一）、基因治疗的基本原理
基因治疗是近10年来随着现代医学与分子生物学相结合而诞生的，它是指在基因水平上将正常有功能的基因或者其它基因，通过基因转移方式，将治疗基因导入到患者体过基因调控的方法，有目的地抑制异常基因表达或者重新开启已关闭的基因，从而达到治疗目的。
1.基因置换
2.添加基因
3.调控基因
(二)基因治疗的方式
1.体内直接转基因
2.细胞介导的基因治疗
3.体外实验
【康复】
帕金森病是一种中枢神经系统慢性进行性变性疾病。既往一般认为可能在帕金森病发病后5-10年23致残。自从20世纪60年代末左旋多巴替代治疗以及开展神经外科立体定向手术之后，患者存活20年以上者大有人在。早诊断、早治疗.可提高患者生存质量，如恰当的药物治疗可以使患者继续工作、生活自理、减少并发症等。甚至可像正常人一样工作、生活自理活动，延长寿命。有一在北京诊治的患者中，病史最长的已经28年，仍可以行走、部分地生活自理。患者必须转换心理，可以说患帕金森病不是意味着生命的结束，面是一种新生活的开始因此，患者一定要树立长期抗帕金森病治疗的信心。
帕金森病进展速度个体差异很大。有些患者数年内就迅速进展达到病残，而另一些患者进展相对较缓慢，两者相差很大以震颜为主者易于早诊断，面以强直、少动为主者容易被忽略误诊。发病较早者，病情进展快，从发病到致残的时间较短;发病较晚者，病情进展相对较慢，但是并发症或合并症较多。另一方面，早诊断恰当地治疗，积极与医生配合，长期坚持有计划地治疗，调整药物、治疗并发症，合理地锻炼、恰当地进食以及得当地护理，可以延缓本病的致残时间或迟滞疾病的进展;反之亦然。
一般而言，帕金森病本身不是致命性疾病，对寿命影响不大。随着治疗方法和水平的不断创新和提高，越来越多的帕金森病患者能终身维持高水平的运动功能和生活质量。但是，如果患者没有得到及时和合理的治疗，很容易导致身体功能下降，甚至生活不能自理，最后出现各种并发症，如肺炎、泌尿系感染、肌肉关节强直、营养不良等，将威胁帕金森病患者的生命。
在我国，帕金森病其实缺少相关的社会支持，帕金森病是一个慢性疾病，需要持殊的关怀。在国外有专门的帕金森病医院与从业人员，有很多民间的福利和慈善机构或者帕金森病患者的协会来帮助帕金森病患者及其护理者。从患者的康复用品，如特制的拐杖、餐具以及衣裤的设计制作，到家庭的装修都可以找到相应的机构帮助。还有帕金森病的基金会与协会，赞助帕金森病的研究、定期出版一些帮助患者康复的刊物、VCD等。我国在这方面基本是空白，与国外差距较大。
【预防】
鉴于帕金森病的病因未明，从根本上预防本病不可能。我们就帕金森病及帕金森综合征的一些危险因素，提出可行的预防措施。可按以下一二、三级预防进行
1．一级预防:加强环境保护和劳动保护。工厂应依照《环境保护法》进行严格管理，对废渣、废料、废水进行无毒化处理;改善工作环境;执行工作章程和个人安全保护，保障厂矿工人和周围居民免受毒害。注意饮食卫生，饮用井水比河水更为合理。预防和治疗某些可能引起帕金森综合征的疾病，如甲状旁功能减退、动脉硬化及脑部肿瘤。积极预防一氧化碳、二硫化碳、锰、氯化物的接触和中毒;尽量避免度冷丁类药物的使用;严厉打击販毒、吸毒。在老年人中积极开展有益于健康的体育活动、娱乐活动，增进健康状况。
2.二级预防:关键是早期诊断、早期正确的治疗。本病有着较长的代偿期。早期患者脑内的多巴胺减少未达到影响功能的程度。只有多巴胺能神经元破坏达一定程度，多巴胺含量降低80％，才会出现典型的帕金森病症状。开展对中老年人的健康查体，尤其加强对高危人群的监查，如有阳性家族史的人群、动脉硬化以及在有毒环境作业的人群，对肌张力、协调动作和稳定性有怀疑的人群进行随访追踪，以期早期发现本病。对得到早期诊断的患者，采取神经保护剂、医疗体育等疗法来控制本病的发展;对失代偿的早期轻型患者，宜早期应用某些药物以缓解症状，维持生活和工作能力。在长期用药治疗过程中，如果出现疗效减退，可以加用多巴胺受体激动剂治疗，避免使用加重症状的药物，如利血平类，吩噻嗪类及丁酰苯类等。早期的患者应该参加一定的体力劳动，加强日常生活中动作、平衡功能的锻炼，关节活动范围和肌力的锻炼，以及言语功能的锻炼。
3．三级预防:对于中、晚期患者预防的主要目标是延缓致残的过程和威胁生命的并发症。在药物治疗疗效减退时，及时考虑手术治疗。针对患者的肢体震、强直、运动功能障碍、言语障碍、便秘及生活不能自理等，亲属及医务人员仍应鼓励患者多做主动运动，例如吃饭、穿衣、洗脸、刷牙等。运动虽然不能防止震颜，但是可以防止和推迟关节强直和肢体挛缩。鼓励患者克服吞咽困难，多吃蔬菜、水果和适量蜂蜜，避免刺激性食物及烟酒，以减轻便秘。提醒患者注意，应装置必要的辅助设施，必要时给予帮助和保护，以防止掉跌。还要注意用药的不良反应，如体位性低血压等。克服情绪激动、紧张，保持愉快的心境。对于晚期卧床患者，加强翻身，被动活动肢体，防止关节固褥疮、坠积性肺炎等。
【参考文献】
上海第二医科大学附属瑞金医院继续教育医学丛书，徐德隆、陈生弟、刘振国主编，帕金森病临床新技术，人民军医出版社
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刘泰主编，简明中西医结合神经病学，中国中医药出版社
阚全程、马金昌主编，神经内科学，人民卫生出版社
杨玉芳等主编，神经系统疾病的内科治疗与康复（下），吉林科学技术出版社
李湘青等编著，神经系统疾病与免疫，天津科学技术出版社