胆汁酸与黏膜免疫

编译：dayueban
责编：王采荷

文章介绍

• Title: Emerging roles of bile acids in mucosal immunity and inflammation
• 译名：胆汁酸在黏膜免疫和炎症中发挥的作用
• 期刊：Mucosal Immunology
• IF：7.352
• 机构：Department of Immunology and Microbiology, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL, 33458, USA

摘要

• 胆汁酸是一种来源于胆固醇的表面活性剂，其在肝脏和回肠之间循环（称为肝肠循环），一直被认为是一种促进脂质吸收的乳化剂。
• 近年来越来越多的研究揭示了胆汁酸的新功能：作为一种多效的信号代谢分子，可以与宿主编码的受体和细菌互作调节许多代谢和炎症通路。
• 胆汁酸循环、代谢的紊乱与胆汁淤积性肝病、代谢综合征、结肠癌和炎症性肠病(IBDs)的发病机制有关。
• 本文主要探讨胆汁酸、肠道菌群、黏膜免疫系统之间的三角互作，以及揭示调控肠道稳态和炎症的机制。
• 尽管目前还只是初步意识到胆汁酸对黏膜免疫调控的作用，但是靶向胆汁酸和其细胞受体已经证明是新药发现的重要领域。

重温胆汁酸合成

图一

初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）是由肝细胞经过两种途径（经典途径和替代途径）在细胞色素P450酶（CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1以及CYP7B1）代谢胆固醇生成。Bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase (BAAT)：胆汁酸：氨基酸N乙酰转移酶可以催化初级胆汁酸与甘氨酸或者牛磺酸耦合（主要是赋予胆汁酸两性分子的特性），从而可以允许其主动运输到胆囊中储存。大部分（90-95%）胆汁酸在餐后会分泌到小肠并且在回肠末端被重吸收进入肝脏（也就是所说的肝肠循环）

1 | 详细描述BAs的重吸收过程

生命体真的是非常神奇，单独看这么一小事件就能知道人体的一切生理活动是多么的奇妙，如果旋律优美的乐章。

• 肠腔中的胆汁酸到达回肠后首先与肠细胞顶端表面结合并通过apical sodium-dependent BA transporter (ASBT，顶端钠依赖胆汁酸转运体，由SLC10A2基因编码)。
• 进入细胞质之后，胆汁酸通过ileal BA-binding protein (IBABP，回肠胆汁酸结合蛋白，由FABP6b编码)与基底膜表面结合。
• 进一步的，从基底膜转运来到了黏膜组织，是通过heterodimeric organic solute transporter α/β complex(OSTα/β，异二聚体有机溶质转运蛋白α/β复合体，由SLC51A/B编码)。
• 胆汁酸在回肠部位重新吸收并且在黏膜出累积，最终通过弥散作用扩散到具有膜孔的毛细血管通过肝门静脉重新循环达到肝脏

2 | 胆汁酸重吸收过程中的负反馈调节

从回肠中重吸收的胆汁酸会对肝脏中胆汁酸的合成起到直接的调控作用。

• BAs可以和farsenoid X receptor (FXR，法尼醇受体，由NR1H4编码)，FXR依赖反式激活small heterodimer partner (SHP，小异源二聚体伴侣受体，由NR0B2编码)，SHP调控CYP7A1的表达，而CYP7A1是肝脏胆汁酸合成的限速酶。
• 另外一种方式，胆汁酸依赖激活回肠上皮细胞的FXR可以通过内分泌途径（hormone-like fibroblast growth factor, FGF-15/19（小鼠），FGF-19（人类））来抑制肝脏胆汁酸的合成。胆汁酸激活FXR导致肠上皮细胞FGF-15/19的表达，然后又被分泌到门静脉循环进入肝脏，紧接着通过与肝细胞上的异源二聚体受体（FGFR4/βKlotho）结合来通过抑制CYP7A1d的表达来限制胆汁酸的合成。
• 有意思的是，FXR不仅可以调控FGF-15/19的表达，另外还可以直接调控肝脏中FGF-15/19受体的亚基——βKlotho，因此通过调控FGF-15/19来调节肝脏的负反馈调节（自己都有点绕晕了）。

3 | 胆汁酸与肠道菌群

俗话说百密一疏，不知道这样的疏漏是好是坏，但是存在即合理。要不然怎么会有胆汁酸和肠道菌群之间千丝万缕般的纠缠的故事呢？

• 胆汁酸可以相互调控肠道中菌群的定植，通过直接抑制细菌活力和胆汁酸依赖信号途径。胆汁酸在小肠中的浓度大概为1-10mM，经过重吸收后进入结肠的胆汁酸下降了一个数量级，为10-50μM。来到结肠中的胆汁酸可以促进或者抑制肠道菌群的定植，反过来肠道菌群也会调控胆汁酸代谢。

新观点：胆汁酸是一种活性信号代谢分子

目前已知的：BAs和微生物互作，BAs消化膳食脂肪。

宿主编码的一些胆汁酸受体，如FXR受体，是一种调控肝脏BA生物合成和回肠依赖BA的内分泌信号。另外一种膜受体，由GPBAR位点编码的TGR5（Takeda G-protein receptor 5）。除此之外，其它的一些核受体——孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR，NR1I2基因编码）、维生素D受体（VDR，NR1I1基因编码），也会和特定的内源BA结合并受到相应的调控。

图二

a. 回肠部位共轭初级胆汁酸浓度较高（达到毫克级别），可以一直细菌生长，并且被肠细胞表达的顶端钠依赖胆汁酸转运蛋白（ASBT）、细胞质BA伴侣、回肠胆汁酸结合蛋白（IBABP）以及基低侧有机溶质转运蛋白复合体重吸收。重吸收的过程，势必会导致BAs在黏膜累积，此时会与黏膜免疫细胞互作并进入门静脉血重新流入肝脏。共轭初级胆汁酸与FXR的亲核性很高。肠细胞依赖胆汁酸激活的FXR可以促进FGF-15/19（抑制肝脏BA生物合成）分泌和表达抗菌肽来增强上皮细胞屏障。BAs还可以激活固有树突细胞（DC）和巨噬细胞的FXR来限制依赖TLR4的促炎细胞因子表达和抑制NLRP3炎症小体激活。肠细胞OSTα/β、外源转运蛋白和多药耐药蛋白（MDP1，存在于黏膜Th17和Th1细胞）可以抑制回肠高浓度BA引起的氧化应激。
b.少数（5%）共轭初级胆汁酸逃离肝肠循环，来到结肠部位，BAs浓度降低后促进了细菌的定植并别细菌分泌的一些酶可以将共轭初级胆汁酸降解为次级胆汁酸。这些次级胆汁酸也可以作为上述所介绍的那些胆汁酸受体的配体，激活下游的免疫反应。