GWAS基石---混合线性模型

  使用混合线性模型（linear mixed model)做GWAS可以有效校正群体结构和群体内复杂的亲缘关系。因此，目前绝大多数的GWAS都是使用的混合线性模型。近年来，大量的算法也被提出用于提高混合线性模型的计算效率。我们耳熟能详的做GWAS的软件基本也都是基于混合线性模型的，如GAPIT、GCTA、GEMMA，EMMAX等。今天就来谈谈什么是混合线性模型。

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  首先要了解GWAS分析是主要使用单点扫描模型，一次只分析一个标记，一个标记一个标记地计算效应值，所以称之为扫描。先说明几个问题:

1. 为什么要扫描，不能一次性全部分析出来吗？
  最早做GWAS时，标记密度较稀疏，人们觉得标记于标记之间应该是独立的，因此不需要使用多元回归，只需要使用单变量回归即可。此外，一般来说GWAS分析的标记数都是大于样本数的。这种数据称为高维数据，是无法直接运用多元回归去求解的。这个情况类似于给你10个条件，却要你求100个未知数。高维数据的多元回归需要增加惩罚项(也称正则化)或者使用贝叶斯方法才可以完成。

2. 一般线性模型做GWAS的缺陷是什么？
  我们研究的表型绝大多数都同是受到多个基因影响。现在对于复杂性状，学界比较认可的模型是微效多基因模型：复杂性状受少数几个主效基因和大量微效基因控制。因此，使用一般线性模型进行单点扫描时，认为表型仅受该标记影响。这是不符合模型假设的，对于复杂性状一个标记能解释表型变异的5%已经非常高了。因此，我们求解时会造成严重的高估位点效应值，产生假阳性。

  混合线性模型GWAS的一般形式如下：

  其中是固定效应，是当前标记效应（也被当做固定效应处理），为多基因效应（其中K是标记计算得到的亲缘关系矩阵）。多基因效应这个概念比较复杂，实际上就是每个分析样本的遗传效应（即所有标记效应值的和）。这一项主要是大量的微效基因效应添加到模型中以校正遗传背景。因此混合线性模型比一般线性模型更符合微效多基因的假设了。

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如果是所有标记的效应总和，K是怎么来的？又是什么意思？