都贵玛：草原母亲，大爱无疆 | 功勋
2018年7月15日，国家药品监督管理局发布通告指出，长春长生生物冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假等行为，引起社会广泛关注。疫苗生产工艺造假，究竟动机何在？
针对长生生物狂犬疫苗造假案，中国药监部门通过全国覆盖面积最广的电视台发声。央视引述国家药监局负责人的话说，长生生物“编造生产记录和产品检验记录，随意变更工艺参数和设备”。
生产记录造假，意味着疫苗生产流程事实上与强制性要求不符，使得疫苗质量不可控。一位制药行业人士告诉《棱镜》，若未经药监部门批准而变更药品生产工艺，那生产记录必然不符合要求，只能用编造生产记录来掩饰。
7月23日，长春公安机关宣布，对长生生物涉嫌犯罪案件立案调查。
按监管要求，未经批准擅自变更药品生产工艺，所生产药品按假药论处。如此大的风险下，疫苗厂家私自变更生产工艺的动机何在？很多时候，造假是追求更大的利润空间，然而，在部分行业内人士看来，也许也只是一种无奈之举。
为追求更多利润违规变更工艺？
一个可能的原因是，追求更高的利润。
上海疾控中心医师陶黎纳告诉《棱镜》，大连金港安迪公司2008年的疫苗造假，正是基于成本原因。当时，金港安迪违规添加核酸物质作为佐剂， 为企业降低三分之一到一半的成本”。陶黎纳同时是自媒体《疫苗与科学》的主理人。
这一观点与业界人士的说法相符。时任国家药监局药品注册司生物制品处处长尹红章称，“疫苗中添加核酸物质能增强人体对抗原的反应，为企业节省抗原”。抗原等生产原料占据了疫苗生产成本中的大部分。
就此次长生生物一案，《中国证券报》称，狂犬疫苗生产过程中的“小罐发酵”改成了“大罐发酵”。《中国经营报》则说，“涉及工艺变更中出现添加酶问题”。
就变更发酵容器大小，上海疾控中心医师陶黎纳告诉《棱镜》，这一工艺变更主观上希望提升疫苗产量。就添加酶的问题，疫苗研发科学家崔翔告诉《棱镜》，酶通常情况下作为生产工艺的催化剂使用——用以加快反应速度，降解杂质或提高产品纯度。
然而，考虑到药品生产的严肃性，时任国家药监局新闻发言人颜江瑛确认，药企须严格按照生产批件和批准的工艺生产疫苗。
陷入工艺不一致问题中的药企们
但另一个可能的原因是，疫苗厂不得不变更生产工艺。一位医药政策专家告诉《棱镜》，“这是个无奈的事情——当然也有肮脏的事儿，但肮脏却不是事情的全部。”
现行监管要求下，部分制药企业的药品注册工艺与实际生产工艺并不一致，陷入到“‘法规要求必须一致’与‘客观上就是无法一致’这一近乎绝望的无奈中”——一份有关“药品注册申报工艺与生产工艺一致性”的培训班招生简章里这样写道。
培训主办方是中国化工企业管理协会医药化工专业委员会。这份文书以颇具感情色彩的手法写道，“许多药品按照注册工艺确实生产不出合格产品”，因此“基层制药人在持续作假与诚信执业的交集中，经受着‘身心’上的折磨和摧残”。
事实上，这类针对行业人士的培训班数量众多，以期帮助从业者解决工艺不一致的问题——这也可以反映出这一问题的普遍性。
相关说法并不少见，制药行业从业者不断讨论应如何解决遇到的实际问题。一家制药行业垂直网络论坛上，一位发帖者2015年的贴文求助称，当药品需要开展一致性评价时，往前追溯，发现实际工艺与1980年代提交给监管部门的“祖宗版”文件在某些环节并不一致，而按照申报文件，药品生产将无法进行。
药品标准不断提升，按原有工艺，药厂无法再生产出符合要求的产品，也是药厂必须调整工艺的原因之一。那些以新标准设立的药厂，并无太大动机来私自调整工艺，但那些有着历史包袱的老厂，对于已生产多年的药品，必然面临调整工艺的压力。
以陷入生产记录造假的“冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）”为例，药典中对“细菌内毒素”一项指标有要求：2005版药典中，要求“应不高于100EU/剂”；而到了2010版药典，这一指标提升到“应不高于50EU/剂”；在最新2015版药典中，指标进一步严格到“应不高于25EU/剂”。
另一种情况与之类似：监管部门变更药典相关指标的执行尺度，也会促使药厂事实上调整工艺。同样以涉事疫苗类型为例，尽管2005年版药典中就对DNA残留量提出要求：“应不高于100pg/剂”，但直到2009年之前，中检院并未实际检验过这一指标。
这家负责为在中国销售的疫苗进行安全性和有效性检定的机构，在2009年4月发出通知，增加DNA残留量及其他几项检验要求，表示 “达不到规程要求的（疫苗产品）将不予签发”。
这些规定使得部分在售疫苗不得不退出市场。疫苗厂家“依生制药”在一份情况说明中表示，2009年国内所有上市销售的狂犬疫苗中，仅有竞争对手“成大生物”一家完全达到监管要求。
目前尚不清楚药典调整相关指标以及中检院添加检测要求的具体原因。有医药政策专家告诉《棱镜》，药监部门不断提升监管标准，可能的原因之一是“为了应对舆论与高层的要求”。同样，除非有正当理由，已经调高的标准“很难再降下来”。
有业内人士此前曾建议，对于“因药典标准变化、技术要求提升等非企业主观原因”造成的工艺不一致，药监部门应当考虑“简化补充申请技术要求”。
“耗时数年”的变更审批真让造假成为“无奈”吗？
随之而来的问题是，即使工艺得调整，为什么药厂不通过正常渠道报批？
药监部门的说法是，希望改工艺的药厂得一步步按规矩来。
针对实际工艺与注册工艺不同的问题，中国药监部门在2016年下发通知，要求对药品生产工艺展开核对——化学药、中药及生物制品均包括在内；此次陷入舆论风暴的疫苗属于生物制品。
2007年《药品注册管理办法》完成修订，药监部门称，“此后批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺与批准的生产工艺是一致的”。但监管者同时也承认，“部分2007前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺未按规定研究和申报”。
原国家食药监总局在2016年要求企业开展自查，若现实工艺与注册工艺不符，须进行研究验证。
行政文件要求，若生产工艺变化不影响药品质量，制药企业应提出补充申请，经国家药监部门的技术评审后，由后者做出审批决定。若影响药品质量，“企业应立即停产”，并提出补充申请，获批后才能继续生产。
监管者为药厂下达了最后时限，对于在产药品，药厂得在2017年6月底前完成工艺研究验证并提交补充申请；对于非在产药品，这一时限推迟至当年年底。
按监管规定，变更生产工艺属药品上市后补充申请范畴。行业人士告诉《棱镜》，疫苗厂家变更工艺，大多数属于“对药品安全性、有效性和质量可控性可能具有中等程度影响”或者“显著影响”的变更——须得由监管部门批准。
同时，国家药监局还对包括疫苗在内的生物制品生产工艺过程变更出台了专门的技术指导原则，就原辅材料、菌毒种库及细胞库、生产工艺等各个环节可能涉及到的变更提出了审批要求。
尽管监管规定中，国家药监局对药品上市后相关变更的审批时限为30-60个工作日不等——药品关乎公众健康，这一时限并不长——但事实上，药厂须得花上长得多的时间，以开展研究验证并准备申请资料，“申报流程耗时数年”。
“生产流程必须停止，时间成本和金钱耗费堪比研发新药”，一位行业人士表示，此外“还得倒查过去数据的真实性”。这使得很大的数量药厂一方面“禁不起工艺核查”，另一方面“又不敢申报注册工艺变更”。
有没有不停产而变更工艺的可能性？有，但门槛并不低。按监管要求，只有在2007年前发生工艺变更，生产正常，工艺稳定，未发现安全性及有效性问题，以及变更后“生产工艺属于技术进步或创新”的更变才可在不停产的前提下提出补充申请。
对于实际生产工艺与注册不符的情况，一位制药行业人士在社交平台上说，“等着吃牢饭吧”，他补充道，药监局对于这种情况通常无能为力，但“有人举报就麻烦了”。7月23日，长生生物被立案调查。
然而，也有业内人士对疫苗厂家“无奈造假”的说法表示不屑。一位疫苗研究专家告诉《棱镜》，“每五年还有一次再注册申请，他们完全可以利用这个机会调整生产工艺”。按监管要求，再注册申请可以让药品上市许可持有人，在药品批准文件有效期满后，继续持有该药品。
来源：腾讯新闻 《棱镜》
