FLNA：阿尔茨海默病第三大元凶？

1引起我对这个FLNA小分子的关注来自下面的一则新闻：

2020年1月28日（当地时间），Cassava科学公司（Nasdaq：SAVA）宣布在研药物PTI-125的2b期临床研究中最后一例患者完成入组。与官方网站公布预期1年的入组期相比，该研究至少提前半年完成了所有64例受试者的入组。

该研究纳入轻中度阿尔茨海默病（AD）的患者，接受安慰剂、50 mg或100 mg PTI-125治疗，每天两次给药，为期28天。本研究旨在探讨PTI-125对疾病生物标志物的改善作用以及药物安全性。预计今年年中期将拿到topline结果。

PTI-125和FLNA的关系

PTI-125该药的治疗靶点是错构形式的细丝蛋白A（FLNA）。FLNA是细胞内的正常存在的一种支架蛋白；既往研究表明这可能是多种肿瘤的诊断和预后标志物之一。然而，如果在脑内的FLNA发生了结构的改变，则很有可能参与AD的病理生理过程，成为除β淀粉样蛋白、tau蛋白之外的第三大元凶。

从Cassava官方公布的已发表文献研究中，似乎表明，β淀粉样蛋白的毒性形式——Aβ42是诱导FLNA结构发生改变的主要原因；而错构的FLNA蛋白又可以通过其他信号通路与Aβ42相结合，导致下游信号通路激活，以及磷酸化tau蛋白的产生。这样看来，错构的FLNA不仅是第三大元凶，而且更是导致淀粉样蛋白毒性产生和tau蛋白磷酸化之间重要的连接者！

AD致病的三大元凶，相互之间促进，加重患者病情

针对错构形式的FLNA进行治疗的药物PTI-125在既往的IIa期临床研究中显示出非常积极的研究结果。全面减少AD患者脑脊液中病理标志物（T-tau, P-tau, Aβ42）；神经变性的标志物（神经丝轻链蛋白和神经颗粒蛋白）以及多种神经炎症因子的水平。

但是，这项IIa期临床研究显然存在一些不足之处，该研究仅仅纳入了12例AD患者（如何得出统计学显著差异不得而知）。研究治疗和评估周期仅28天，这与通常进行至少为期6个月的AD试验周期不符。

另外，研究并没有设置任何的认知功能和临床评估量表等通用的终点指标（也是够大胆，够创新的）。这是研究设计者的独特创意吗，还是无心之失呢？只能静待后续其他研究结果的验证（好在IIb期研究中有两项记忆和学习功能评估）。

有关Cassava公司

这家公司的名字蛮有意思，直译是木薯的意思，而且公司是去年年初才宣布更名为现在这个名字（原来公司名称叫做Pain therapeutic；推测原本是要致力于疼痛药物的研发？）。

除了PTI-125这个在研的药物之外，该公司也正在开发一种研究性的AD诊断性方法，称为PTI-125Dx，据称可以通过简单的血液测试来检测阿尔茨海默病。

官方网站公布的信息显示，该方法已在232例受试者的试验中发现，AD患者和正常受试者之间存在>10倍的差异存在（究竟是血浆内哪些标志物水平存在差异，敏感性和特异性如何，尚不得知）。

该公司拥有包括Jeffrey Cummings等数名学术界知名教授在内的科学顾问团队，正式员工仅有9人。值得一提的是，该公司主要研究合作者为纽约城市大学Hoau-Yan Wang教授，其领衔进行的PTI-125药物的多项基础研究得到美国NIH研究基金的资助。

AD既往针对Aβ和tau这两个靶点已有多项临床研究在进行中，部分已经宣告失败。那么，这次以第三大元凶FLNA为靶点进行研发的药物会有成功的希望吗？我们拭目以待。

AD研发困难重重

主要参考资料来源：

1. Cassava公司官网

2. Altered Filamin A Enables Amyloid Beta-induced Tau Hyperphosphorylation and Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease Neuroimmunology and Neuroinflammation 2017;4:263-71