恢复期血浆治疗：新冠肺炎的新希望？

本文作者：李勇
据国务院国资委新闻中心官方微博 2 月 13 日消息：中国生物技术股份有限公司已完成对部分康复者血浆的采集工作，开展新冠病毒特免血浆制品和特免球蛋白的制备。经过严格的血液生物安全性检测，病毒灭活，抗病毒活性检测等， 已成功制备出用于临床治疗的特免血浆。
武汉金银潭医院院长张定宇也在 2 月 13 日湖北省新型冠状病毒肺炎疫情防控工作指挥部召开的新闻发布会上表示： 「在此恳请康复后的患者积极来到医院，伸出胳膊，捐献血浆，共同拯救还在与病魔作斗争的病人。」
中新网视频截图
恢复期血浆治疗的原理是什么？疗效如何？会对疫情的发展产生怎样的影响？

血浆治疗的原理：被动免疫
提及血浆治疗的原理，我们需要引出一个概念：人工免疫，即根据自然免疫的原理，通过人工的方法使人体获得特异性免疫， 可分为主动免疫 （activeimmunity） 和被动免疫（passive immunity）。
主动免疫， 将疫苗或类毒素接种于人体，使机体产生获得性免疫力的一种防治微生物感染的措施，主要用于疾病的预防，疫苗就是一个主动免疫的典型例子。
被动免疫，机体被动接受抗体、致敏淋巴细胞或其产物所获得的特异性免疫能力。相较主动免疫，被动免疫的特点是效应快，一经输入，立即可获得免疫力，但维持时间短，主要用于疾病的治疗或紧急预防。
这次新冠肺炎中提到的恢复期血浆治疗，就属于人工免疫中的被动免疫范畴。
经历细菌或病毒性感染而幸存的患者，体内已经对特异的病原体产生体液免疫，血液中通常含有高滴度的特异性抗体 ，而输注恢复期血制品（convalescent blood products，CBP) 的患者可因此获得被动免疫，中和（neutralise）特异性病原体，最终清除血液循环中的病原体。
武汉金银潭医院院长张定宇也在新闻发布会上表示：「（新冠肺炎）康复患者体内有大量的中和抗体对抗病毒。」

血浆治疗的历史背景
事实上，血浆治疗并非首次出现，被动免疫预防和治疗人类传染病可以追溯到 19 世纪。 [1]
当时人们还没有发现抗生素，通过从被感染的动物（特别是马、兔子）的血浆中寻找特异性抗体并对相应人群进行注射，短期免疫化以对抗感染病原体。
此外，1918～1920 年的西班牙流感、1920～1940 年代的猩红热、1970 年代的百日咳流行期间，由于当时缺乏治疗相应疾病的特效药，恢复期血制品都发挥了一定的作用。
后来，这一手段又被用于麻疹、阿根廷出血热、流感、水痘、巨细胞病毒感染、细小病毒 B19 感染、H1N1、H5N5 禽流感病毒与严重急性呼吸感染（SARI）病毒感染等。
西班牙大流感下的美国兵营，图源网络

目前，恢复期血制品治疗主要用于没有可用疫苗、没有特异性治疗的新出现急性严重病毒感染，如 SARS、Ebola、MERS（中东呼吸综合征）等。


疗效参考：恢复期血浆治疗 SARS 感染相关研究
1 月 27 日，国家卫健委办公厅发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》首次提出，重型、危重型病例 有条件情况下可考虑恢复期血浆治疗。
在卫健委后续更新的第五版诊疗方案中，同样延续了这一治疗方案。

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》截图

该疗法临床效果如何？
据相关报道，2 月 8 日，武汉市江夏区第一人民医院首期开展了对 3 名危重患者的新冠特免血浆治疗，目前累计治疗危重病人超过 10 人。临床数据表明，患者接受治疗 12～24 小时后，实验室检测主要炎症指标明显下降，淋巴细胞比例上升，血氧饱和度、病毒载量等指标，临床体征和症状改善。

由于目前通过这一疗法治愈患者数量仍然相当有限（10 人），其疗效仍旧缺乏足够的临床证据。

不过，考虑到新冠病毒和 SARS 病毒有一定的相似性，我们也许可以从以往对恢复期血浆治疗 SARS 感染的研究中找到一些参考。
2015年 1月，The Journal of Infectious Diseases 发表了一篇关于 恢复期血浆与高效价免疫球蛋白治疗病毒性 SARI 的系统回顾与探索性 meta 分析。 [2]

背景： 恢复期血浆、血清或高效价免疫球蛋白治疗病毒性 SARI（严重急性呼吸感染）可能有效。作者进行了系统回顾与探索性的 meta 分析对证据全面评估。
结果： 引入 32 篇 SARS 冠状病毒与严重流感研究。分析揭示了有持续的证据支持恢复期血制品可降低死亡率，特别是在症状出现的早期使用。探索性的析因 meta 分析显示，与对照组或不治疗组相比，治疗可明显降低死亡率 (RR 0.25; 95% CI 0.14～0.45)。大部分研究证据级别低到非常低，缺少对照组，有中高风险偏倚，有临床及方法学异质性。
结论： 恢复期血浆或可（may）降低死亡率，是安全的。此项治疗还需要进一步设计良好的临床试验或其它正式的评估，包括 MERS。
作者收集到 SARS 干预组 699 例，对照组 568 例，不详 60 例。 有 2 个研究提示可降低绝对死亡率 7%～23%，但存在中到高风险试验偏倚 （系统误差，在研究或推论过程中所获得的结果系统地偏离其真实值），亚组分析提示早期治疗可获益。 只有一项研究发现医务人员治疗后第 5 天抗体滴度升高 （存在高风险偏倚），也只有一项研究发现病毒负荷量有减少（存在高风险偏倚），没有报告相关的不良反应事件或合并症。

展望与思考
考虑到大部分新冠肺炎属于自限性疾病，以对症支持治疗为主，以平稳度过急性期； 而且恢复期血浆治疗属于输血治疗，可能存在输血反应，如发热、过敏、溶血反应、循环负荷过重、输血传播疾病等风险。
因此，恢复期血浆主要还是用于个别危重症患者的挽救性治疗。

恢复期血浆的数量也是一个重要的问题，此前，中国生物和武汉血液中心就一起发出过《新冠肺炎康复者血浆捐献倡议书》呼吁康复患者捐献血浆。

目前，由于难以在短期内发明与量产人工合成的特异性抗体，我们只能从恢复期患者身上采集血浆以利用其中的人源性抗体。
截至 2020 年 2 月 14 日，全国累计治愈新冠肺炎患者有 6759 例，不可能所有的康复患者都愿意献血且符合献血标准，而现存重症患者仍有 10204 例， 恢复期血浆仍是非常稀缺的医疗资源。 如果没有充足的恢复期血浆，这一疗法可能只能停留在试验阶段。

丁香园丁香医生疫情地图

有病毒学专家告诉丁香园，他同意这是「最后一道防线」的说法：「 康复患者血浆治疗可以说是最经典、也是最后的方法了。 血浆使用是有标准的，只要符合标准就可以临床上使用。从救治危重症患者来看，应该及早使用看看效果。」
「目前的主要问题是，危重症患者这么多，又不可能有足够的恢复期血浆供应，到底该给谁用呢？」 该专家表示。
此外，虽然目前小样本临床试验发现对危重新冠肺炎有效，但根据已有的 SARS 研究，恢复期血浆治疗可能只能降低 7～23% 的死亡率，效果可能不一定十分显著。
有免疫学专家告诉丁香园，「对于康复期血浆的应用，我持谨慎乐观，血浆治疗仍然存在着一些不确定的潜在风险。该疗法对部分重症患者可能会有帮助，但大规模应用还缺乏必要的基础研究依据。 此外，考虑到重症患者本身就存在着营养和免疫失调，即使输入正常未感染者血浆也会有改善症状的作用，仍需要看对照组的结果。 」
而从伦理学角度来看，恢复期患者献血对自身免疫和疾病康复有无风险？这些问题也暂时还没有明确。

总结
1. 目前，新冠肺炎没有疫苗，也没有特异性的抗病毒药，对于危重患者而言，恢复期血浆是有希望的策略。
2. 根据先前对其它病毒，包括新冠病毒的近亲 SARS、MERS 的研究，新冠肺炎恢复期血浆治疗应该是有效的，但对于新冠肺炎危重症患者的实际疗效仍有待于进一步验证。
3. 恢复期血浆的大量制备可能面对来源不足等问题，短期内或许难以实现广泛推广。

参考文献： 1.Marano G , Vaglio S , et al. Convalescent plasma: new evidence for an old therapeutic tool?[J]. Blood Transfus, 2016, 14(2):1-6. 2.John M J , Maria S C , et al. The Effectiveness of Convalescent Plasma and Hyperimmune Immunoglobulin for the Treatment of Severe Acute Respiratory Infections of Viral Etiology: A Systematic Review and Exploratory Meta-analysis[J]. J Infect Dis. 2015 Jan 1; 211(1): 80–90.

本文首发于公众号：呼吸时间 责任编辑：飞腾、gyouza
题图：站酷海洛

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