病毒是如何欺骗你的 | 混乱博物馆

今天这支视频，我们以新冠肺炎病毒侵入人体为例，讲述病毒与宿主细胞之间，靶向药物与病毒之间，如何展开骗与反骗的博弈，最终成为一场信息论武器的军备竞赛。

在微观层面，正在发生着眼花缭乱、山呼海啸的变化，最终复杂性成为了双方共同的主题，而无论是人、病毒还是药，想要一次、终身找准自己的「位置」，都无疑是一种痴心妄想。

－文字稿－

骗与被骗，总是离不开信息的博弈。比如电话诈骗的套路，通常是先获取受害者某种特征和喜好，然后利用信息差，也就是「你不知道我知道你的信息」骗取信任并借机牟利。而在病毒入侵的过程中，也不外如是。

病毒的形态多种多样，而形态又与功能相应，其目的都是为了骗过宿主细胞的防御系统，并最终完成繁殖扩散大业。 以冠状病毒为例，其蛋白外壳的结构分为突刺、包膜、膜和糖衣壳。其名称中的Corona来源于拉丁语，原意为花环、光圈。天文中的日冕或星冕，也就是恒星表面的等离子体光环同样被叫做Corona。冠状病毒的S蛋白以三聚体的形式在病毒表面形成特殊的花冠结构，因此而得名，它们在病毒入侵细胞时，起着非常关键的作用。


我们可以将其入侵过程粗略简化为三个阶段。 首先，病毒要在细胞膜的防护中找到突破口，并进入细胞内部。在细胞膜上有一些蛋白质，它们有着各种对于细胞来说必须的功能，比如运转物质，识别标记等。病毒表面都带有一些特异性蛋白，可以与宿主的特定蛋白受体结合，以此来产生锚定作用。


比如SARS或这次的冠状病毒，它们的其中一种特异性蛋白——S蛋白就在冠冕，也就是突刺上。其相应的受体是人类的血管紧张素转化酶2。作为肾素-血管紧张素系统的一员，它可能在调节心血管、肾脏功能以及生育能力中发挥作用。

当蛋白与受体结合后，就会介导冠状病毒的遗传物质进入宿主细胞。 当然实际情况要远比这类描述更加复杂，冠状病毒到底如何打开细胞膜，对于其过程细节人们依然只有各种推测。一种推测是，S蛋白构象发生变化，释放能量，启动融合程序。包膜和宿主的细胞膜就会发生融合。也有人推测病毒是通过细胞的胞吞作用侵入等等。总之，就好像刑侦人员只得到了少量碎片化的证据，想要借此重建整个犯罪的过程一样困难，在信息博弈中处于非常不利的位置。

当病毒的遗传物质进入细胞质后，就进入了第二个阶段：病毒的增殖。 冠状病毒的遗传物质属于正义RNA。其特性是自身不用进入细胞核，在细胞质中就可以直接被翻译，并生产出新的蛋白质和基因组。

最先被核糖体翻译的蛋白质是一种病毒RNA聚合酶，开始批量转录病毒RNA从而获得病毒的RNA副本——反义RNA。 一个合格的，具有传播能力的子代需要包含有前面提及的完整的两部分病毒结构：

以副本RNA为模版，转录几个较小的正义RNA的片段。这些RNA片段用于合成蛋白外壳上的所有结构 ；副本RNA也可以用作复制新的正义RNA组，其中就包含了病毒的全部的基因。

当然，以上合成所需的所有原料都来自于宿主细胞。 还有一些蛋白质（N蛋白：仿包膜蛋白S,HE）,会结合这些被生产出的「零件」,并将它们组合，包装，然后运载且整合到内质网的膜中，在这里完成最后的「包装」——膜包被。一个全新的病毒就这样诞生了。

此时就可以进入第三个阶段了，也就是病毒的继续扩散。这些全新上线、整装待发的病毒们，会被高尔基囊泡运转到细胞膜，并被胞吐到细胞外，继续感染更多细胞。 在了解到冠状病毒「诈骗」的细节后，人们才能尝试制定更加精准且有针对性的方案来制止其「犯罪」，而不是毫无差别地抓捕并处决所有「嫌疑人」，又或是根据玄学寻找「罪犯」的方位。这正是医学得以进步的重要原因。

比如对于第一步，我们可以找到病毒所结合的蛋白受体，通过阻塞或者干扰这个过程，让病毒无处着手。 而对于第二步，则可以阻止RNA在细胞内的转录翻译等后续工作，使其无法增殖。比如现在被大家频繁提起的药品「瑞德西韦」。

在这种药物中，人工合成的GS-44152与腺苷「长相」极其类似。它可以欺骗病毒的RNA聚合酶将其作为原料，翻译生成新的RNA。 用了这种假冒伪劣的原材料，其翻译过程就有可能自行终止，造不出新病毒；或是造出来新病毒，却缺少重要功能，不再对人具有很强危害。

然而，病毒RNA为了保证自身遗传的稳定性，早就发展出了一系列应对信息出错的技巧，比如通过冗余字节来增加整体容错率。也就是说，即使局部编码出现问题也不影响整体表达。再比如，通过核酸外切酶对翻译过程进行校对，减少错误的发生等等。


这使得想要骗过病毒的RNA并不是那么容易，人们需要投入大量时间精力进行反复的筛选，才有可能找到恰当的先导物。而此次的病毒可能又发生了变异。这就与现实生活中，法律的制定相对于犯罪手段，总是滞后一步的情况相仿佛。 甚至于，当我们真的设计出一种高度针对目标靶物的抗病毒药物，却不能保证它在体液环境中能够保持稳定。这就需要通过一系列的药代动力学测试、理化稳定性、毒理性测试等等，来确定有效成分真的可以到达目标位置，并完成可预计的效果。然后还要进行临床的一、二、三期试验，副作用检测等等。

根据近20年来统计，大型药企开发一款新药平均成本超过8亿美元，资本化后的成本高达20亿美元。经常开发了10个化合物，最终成功1个，那么失败9个的成本，也要算在这1个成功的头上。药物开发周期从临床前靶点筛选到最终上市，平均至少13.5年，还不包括靶点确认阶段，可想而知其艰难程度。

这在很大程度上是因为：生物演化并非遵循最优、简洁的设计原则，而是呈现出修修补补，凑活够用的特性。这导致了复杂的系统迭代特性，任意一条理化反应里，各种系统的链条都充满了不可名状地交错与纠缠。当人类试图依靠有限的智能去厘清其中关系，从而得到针对性解决方案时，就不得不面对随时可能失败的风险。

有时，这也会带来其他意外----某药物原本研发目标是某疾病，却被人们偶然的「尝试」下，发现其他用途，并因此而复活、走红。比如著名的硝化甘油、万艾可，又比如这次对新冠肺炎可能有效的「瑞德西韦」。 在这场骗术大攻防中，无论是人、病毒还是药，想要一次、终身找准自己的「位置」，都无疑是一种痴心妄想。


参考资料：

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