杀死癌细胞获重大突破！中国医生用小苏打，外国科学家靶向脂肪
生物探索 肿瘤免疫细胞治疗资讯 2016-09-26
杀死癌细胞获重大突破！中国医生用碱如碳酸氢钠（小苏打）来去除肿瘤内的氢离子，就可破坏乳酸根和氢离子的协同作用，从而快速有效地杀死处于葡萄糖饥饿或缺乏的肿瘤细胞。美国科学家提供了令人信服的数据验证了阻断脂肪合成能有效抑制肿瘤的生长。
如何杀死癌细胞？这是科学家致力解决的问题。最近，两项关于杀死癌细胞的研究被国内外各大媒体刷屏。
中国医生用小苏打“饿死”癌细胞
近日，中国医生利用小苏打“饿”死癌细胞相继被众多媒体报道，一时间备受瞩目。该研究由浙江大学肿瘤研究所胡汛教授团队和晁明教授团队合作开展，相关结果以“靶向肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的动脉插管化疗栓塞术”，简称TILA-TACE”为题发表在《elife》杂志上，并得到了国际著名肿瘤学者的肯定。
研究人员解释道，肿瘤中有大量的乳酸，乳酸解离成乳酸阴离子和氢离子，成为癌细胞的两位“帮手”，让其自身能够根据“食物”的多少决定“消耗”多少。两位“帮手”协同作用，使得癌细胞在葡萄糖含量很少时，非常节约地利用葡萄糖；在没有葡萄糖的情况下进入“休眠”状态；当有葡萄糖供应时即刻恢复生长状态。
因此，剥夺葡萄糖、破坏乳酸阴离子和氢离子的协同作用成为了饿死癌细胞的关键。在葡萄糖饥饿或缺乏的前提下，只要去除这两个因子中的任何一个，癌细胞就会快速死亡。在该研究中，研究人员用碱如碳酸氢钠（小苏打）来去除肿瘤内的氢离子，就可破坏乳酸根和氢离子的协同作用，从而快速有效地杀死处于葡萄糖饥饿或缺乏的肿瘤细胞。
他们发表在了《eLife》论文显示：研究中，40位原发性肝癌病人在接受TILA-TACE治疗后，客观反应率100%。初步统计病人的累计中位生存期超过3年半。这个结果，让很多国内外同行难以置信——在此之前，晚期肝癌治疗，经过30年的努力，才突破了半年中位生存期。
将基础科研成果快速转化成肿瘤临床治疗，让更多患者受益是关键。临床上，晁明给出解释：“常规动脉插管化疗栓塞术（cTACE）切断了肿瘤的‘食物通道’，然后我们再用碳酸氢钠去除肿瘤内的氢离子，相当于不仅不给肿瘤‘吃饭’，还让它去健身房快速消耗，迅速‘饿死’。”
美国靶向脂肪，癌症治疗效果可接近90%
脂肪不仅仅是我们所吃的东西，它还可能是治疗癌症的核心所在。
细胞通过自身的脂肪分子来构建质膜和其他的关键结构，如今Salk研究所的研究人员已经找到了一种方法来阻止该过程从而抑制肿瘤的生长，相关结果于发表在《Nature Medicine》杂志上。就像停止为建筑工地运送物资一样，该方法打断了癌症生长所需的分子基础。
Salk研究所Reuben Shaw教授说，“癌细胞通过改变代谢来支持其快速分裂。”Shaw教授团队在肿瘤及代谢的关联性研究中取得了重大的进展。“由于癌细胞比正常细胞更加依赖于脂质合成的活性，我们认为癌症可能对打断脂质合成的药物敏感。”
研究人员此前曾推测，中断细胞的脂质装配流程可能会使癌症失去生长的能力，但直到最近，他们才真正中断了该过程并验证了之前的推测。
Shaw团队与波士顿生物公司Nimbus Therapeutics合作，该公司正在开发一种分子用于关闭脂肪合成过程中的关键物质——乙酰-CoA羧化酶（ACC）。
本文的共同作者、Nimbus Therapeutics 公司的首席科学官 Rosana Kapeller说，“这证实了关闭内源性脂质的合成可能有助于一些癌症治疗，ACC酶抑制剂可能是一种可行的办法。我们已经采取了一种新的计算方法来设计ACC酶的高效变构抑制剂，也得出了令人鼓舞的结果。”
在通过动物模型以及移植性人体肺癌细胞试验之后，研究人员发现一种新的ACC酶抑制剂——ND-646，比预想的更有前景：与未经处理的动物相比，使用ND-646的动物的瘤体萎缩了大约三分之一。当研究人员将ND-646与非小细胞肺癌常规疗法carboplatin结合使用时，87%的肿瘤被抑制了，而单一使用carboplatin疗法能抑制50%的肿瘤。
研究人员还发现，carboplatin和ND-646结合使用似乎不损害正常的细胞，但却能戏剧般地减缓肿瘤生长。本文第一作者，Salk研究所助理研究员Robert Svensson说，“我们发现了令人惊讶的耐受剂量，这些新的ACC抑制剂中有些具有广泛的生物利用度，而且离临床不会太远。”
研究人员表示，该研究首次揭示了ACC酶是癌症生长的所需物质，提供了令人信服的数据验证了靶向脂肪合成来抗癌的新概念，这或许代表了抗癌新武器的诞生。
备注：本文“中国医生用小苏打“饿死”癌细胞”部分参考新华社、科技日报
附一 : 小苏打真可以“饿死”癌细胞？当事医生这么回应
这两天，因为“小苏打饿死癌细胞”的新闻，浙江大学医学院附属第二医院上上下下的电话都被打爆了，上至院长下至急诊科，都接到了无数咨询电话。
这是浙江大学肿瘤研究所胡汛教授和浙二放射介入科晁明教授团队近期发表在著名国际学术杂志eLife上的一项研究。
这项研究中，他们在40位晚期肝癌病人身上尝试了一种为“TILATACE”的治疗，有效反应率100%，初步统计病人的累计中位生存期已达3年半。
新闻一出，瞬间在网络上引起热议，有人捧，有人喷，而癌症患者视为救命稻草，甚至有患者直接从四川飞到了杭州。
这个局面，是两位教授不曾料到的。今天，本报记者再次采访了两位教授，对于网友们关心的几个关键问题，以及网络上的争论，做出了回应。
胡汛
问：eLife 是个什么样的学术杂志？
胡汛：eLife 是非常好的科研杂志，相对比较新，wikipedia（维基百科）上有关于这个杂志的介绍，它的启动资金，由美国著名的斯顿医学研究中心，德国的Max Plank Society（马克斯·普朗克学会）、英国的Welcome Trust（惠康基金会）共同资助创立，为非营利性杂志。总编是诺贝尔生物学奖得主、伯克利大学著名生物学家Randy Schekma，据我所知，它的20个资深编委中，有10个是美国科学院的院士。
问：对这个研究，业内对你们有什么评价？
晁明：说实话，文章发表之后，我自己还没有好好看看。
胡汛：这篇文章是8月2日发表的，与文章同时上线的还有一份编委决定录用的信（Decision Letter），杂志的编辑，美国宾夕法尼亚大学的专家给这篇文章，写了一段介绍，你们可以看一看。
问：小苏打是如何治疗癌症的？喝小苏打可以治疗癌症吗？
晁明：喝碱性水确实有益健康，这是公认的常识。好的矿泉水，一定是偏碱性的。但是，碱性水是否有抗癌的作用？这个没有研究。口服碱性水，是否能抗癌？我也不清楚。国外确实有个报道案例，一个肾癌患者，不能手术、放化疗，医生推荐他喝苏打水。但这是个别案例，不代表严谨的科学，是否是小苏打起了作用，不知道。
我们的研究中，采用的治疗方法是直接针对滋养肿瘤的血管，向瘤体注射碳酸氢钠（小苏打），而不是喝小苏打。我们始终认为，这只是一个初步的研究，真正的科学需要反复验证。很多人给我打电话，第一个问“是不是真的？我可以斩钉截铁的说，我们的研究是真实的。
问：小苏打治疗癌症，除了肝癌，对哪些恶性肿瘤有效？
晁明：本研究中有非常严格的定义，针对原发性的肝细胞肝癌患者。其他肿瘤，还需要进一步研究。但是胡教授团队发现的原理，对很多实体肿瘤有共性，具体如何治疗，需要进步一探索，比如肿瘤的部位、血供条件、能否进行栓塞等等。
比如，肿瘤长在脑部，栓塞的时候很难避免正常组织不受损伤；再比如，肌肉部位的肿瘤，栓塞必须很仔细，否则会造成肌肉坏死。
我们的研究，在原发性肝细胞肝癌患者身上，报告了这么一个现象，转移和复发的肝癌不在本研究范围之内，也希望今后有更多的学者参与到这个研究中来。
问：所有的肝癌患者，都可以尝试这种新的治疗方法吗？
晁明：首先希望公众明白一个事实：肿瘤是一个全身性疾病，需要综合治疗。即使在我们的研究中，也需要其他科室的配合，比如放疗，肝癌很容易侵犯大血管，治疗癌栓就需要做精准放疗。所以，这不是我们个人的成功，后面还有很多团队的努力。
TIlA-TACE目前针对原发性肝细胞肝癌的终末期患者，我们还没有突破。从医学角度来说，肿块大于3公分，就算中期；有脉管侵犯或肝外转移，就属于晚期。大量腹水、黄疸，这些属于本项治疗的禁忌。
问：这个治疗，什么时候可以大规模的推广？
晁明：今年6月份，我和胡教授参加的亚太心血管国际年会上，已经介绍了这个方法；今年5月，我们主办的一个创新高峰论坛上，也介绍过，这其实就是推广，其他医疗机构如果感兴趣，有能力，也可以开展这种治疗。
但是，就我们的研究来说，后续还需要大样本的随机对照研究。至于，什么时候才能成为一种成熟的、常规的治疗项目，结果是自然流淌出来的，我们不追求速度。
问：有效反应率100%，是什么意思？
晁明：医学有非常专业用语，向老百姓通俗的解释，可能会引起误解。简单说，就是肿瘤对这项治疗有反应，如果没反应，就是无效。
其次，反应到什么程度，才算有效？这方面，有很多标准。比如RECIST标准，这个标准主要针对放化疗的效果，治疗后肿瘤缩小50%认为有效。
另外还有EASL标准，也是本研究中采用的标准。栓塞治疗，肝癌的缩小需要经过很长时间，EASL标准主要看坏死率，坏死了多少，坏死50%以上认为是有效。
在我们的研究中，40例病人有效反应率100%，这个数字是真实的。后来又做了上百例，当然也有无效的，但总的有效率在90%以上。
问：40人的研究，样本量是不是太小，无法说明问题？
胡汛：临床研究，有大样本研究、小样本研究，我们这次是一个小样本、单中心的研究。
我们开展的研究是探索性的研究（Pilot Study），前沿性的研究。我们只是引领性的作用，向大家报告了这么一种现象。
晁明：临床研究，有很严格的入组标准、排除标准。与真实的治疗场景肯定不一样。
问：十几块钱的小苏打可以“饿死”癌细胞，是否意味着将来的治疗费用可以大大降低？
晁明：提高疗效减少了重复治疗的次数，总体的医疗费用一定会得到降低。比较大的肝癌肿瘤，可能会需要很多轮次的cTACE，但这个疗法提高了治疗的有效性，可以减少治疗次数，从而减少总体治疗费用。小苏打是一种非常便宜的药物，并没有增加原来基础cTACE的费用根据初步研究结果，反映出来的肿瘤残留率相对治疗效果提高80%
胡汛：根据肿瘤残留率来讲，在这个研究中，单次治疗后TILA-TACE组肿瘤平均残留百分率是cTACE组的肿瘤平均残留百分率的1/6，用肿瘤平均残留百分率反映出来的相对治疗效果提高了80%。
问：TILA-TACE是一个全新的治疗，还是在原有治疗手段上的改良？怎么评价小苏打的作用，是否真像有些人说的那样，只不过一点佐料？
晁明：动脉插管化疗栓塞术是上世纪70年代，由日本学者提出的，一直沿用至今，确实有疗效。但这个治疗有一个瓶颈，疗效不高。所以我们两人一直在探讨，如何能提高疗效。于是，有了TILA-TACE。
胡教授2012年发表的研究，是肿瘤治疗思路的创新，是机制的创新。所以TILA-TACE 是有科学背景的，不是改良，是创新，是中国学者提出来的一种新的治疗思路。
胡汛：我们的研究中，有两个发现是创新的：
第1， 乳酸阴离子和氢离子的协同作用，使得肿瘤细胞在葡萄糖很少时非常节约地利用葡萄糖，在没有葡萄糖进入的情况下进入“休眠”状态，当有葡萄糖供应时即可恢复生长。提出了乳酸根和氢离子在肿瘤细胞耐受葡萄糖剥夺中的重要做用，发表在2012年的Journal of Pathology。
第2， 乳酸解离成乳酸阴离子和氢离子，它们改变了肿瘤细胞的代谢模式，让它从非常浪费变成非常节约，提出了肿瘤细胞的双重代谢模式，发表在2014年的Scientific Reports杂志上和2016年的Oncotarget杂志上。
在我们之前，日本研究人员发现，人体的正常血液中，糖的含量是6mmol/L，但肿瘤中如胃癌只有0.1 mmol/L；另外一个研究中，科研人员发现，肿瘤中存在间歇性或者持续性的葡萄糖缺乏。为什么这样的情况下，肿瘤还能活？我们的研究可以来解释它。但是，可能离真正的证明，还有一段路。
我们在小鼠身上的实验证明，在肿瘤旁注射碳酸氢钠之后，可以观察到肿瘤的大面积坏死，符合我们在实验室的发现。虽然TILA-TACE是在TACE基础上的一个治疗，但小苏打的作用，是非常关键的，而不是调节口味的佐料。
问：这个治疗，有没有什么副作用？
晁明：从我们的研究来看，副作用不大，完全可以耐受，因为是局部的化疗，远小于全身化疗的副作用。
问：接下来有什么研究计划？
晁明：目前，我们正在对所有经过这项治疗的病人的情况，做一个统计。eLife也希望我们报告后续的研究进展。
另外，我们还在做一个工作，看看不使用化疗药物，能否取得同样的治疗效果。这项研究中，病人都是接受化疗的。如果可以（不用化疗），对病人来说，就可以大大减轻痛苦和医疗费用。
问：对网络上的关注、争论，你们是怎么看的？
晁明：对于科学问题，民主和自由的争鸣是十分必要和正常的。重要的是，用严谨的研究和实践去证明，去推动科学技术进步。我的愿望是，从科学的角度，得到更多的验证，在自然规律和真理面前，我们都只是蚂蚁，真理才是巨人。
胡汛：我们的研究（包括基础研究和临床转化）主要代表了一个治疗肿瘤的新的思路，有理论上的意义。肝细胞肝癌是检验这个思路的最好的模型。确实，我们突破了大肝癌疗效差的瓶颈。这是一个进步，但离终极目标还很远，因此需要我们这一代人乃至下一代人坚持不懈的努力。接下来，作为我，希望有个安静的环境，回到实验室脚踏实地地做研究。
我是一个基础研究工作者，接到很多电话和Email来询问，询问的都是临床问题，而临床治疗，我是外行，希望大家能理解。
附 二 : 小苏打真能饿死肿瘤细胞？大家需要明确的内情
转化医学网 2016-09-26
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干货 | 靠谱 | 实用
最近几天，一大批以“浙江医生用十几块钱小苏打饿死癌细胞”或类似词语为标题的文章刷爆了网络。文章称：癌细胞吃东西才能生存，剥夺他的食物，癌细胞就会死亡。浙江大学的医生以此为原理，研发出抗癌新方法，用十几块钱的小苏打饿死了癌细胞，取得了癌症治疗的重大突破，云云。
首先，应当说明，这则研究是客观存在的，并且发在著名的期刊《eLife》上。但媒体的报道存在很大偏差，以致于跟现实已经拉开很大差距。在这里，我们就来分析一下这个新疗法的治疗机制吧！
葡萄糖是细胞能量的主要来源。正常细胞内，根据氧气条件的不同，葡萄糖通过氧化磷酸化和厌氧糖酵解分别代谢为二氧化碳和乳酸并伴随ATP的生成。而在20世纪20年代，Warburg发现不论在有氧或缺氧条件下，肿瘤细胞总是将大量的葡糖糖代谢为乳酸，即“有氧糖酵解”，这一现象在各种类型的肿瘤中得到证实。乳酸产量的增加为肿瘤细胞维持这种异常的代谢方式及其自身增殖、迁移提供了有利条件。
首先，肿瘤细胞发生侵袭转移与90%的肿瘤相关性死亡相关，近年的研究发现，乳酸紧密参与肿瘤细胞的侵袭转移。Goetze等利用侵袭小室实验发现，增加外源性乳酸可以以剂量依赖方式促进头颈部肿瘤细胞株的侵袭转移。Baumann等进一步研究乳酸促进肿瘤细胞侵袭转移的机制，发现乳酸可以诱导转化生长因子β2的表达，进而上调细胞表面整合素αvβ3和基质金属蛋白酶-2的表达、分泌及激活，促进侵袭转移。而敲出糖酵解途径催化乳酸产生的LDH可抑制其表达，并且使肿瘤细胞转移能力下降。这进一步验证了乳酸在推动肿瘤细胞侵袭转移中的作用。
其次，肿瘤发生发展的一个重要原因在于免疫系统无法清除异常的细胞。近些年的研究认为，免疫抑制细胞因子表达的上调及共刺激因子的下调等机制参与了肿瘤细胞的免疫逃逸。细胞毒性T是抗肿瘤的主要免疫效应细胞，其糖酵解产生的乳酸可通过单羧酸转运子排出细胞，而肿瘤细胞外微环境的高乳酸状态抑制这一过程，进而减少细胞毒性T细胞95%的细胞因子、穿孔素及粒酶B的产生，使其细胞毒性下降50%。
此外，已有诸多研究证实了乳酸在外伤愈合过程中促进血管生成、减少肌肉萎缩和加速愈合的积极作用，但是，从另一个角度，乳酸在肿瘤血管生成中也有重要影响。肿瘤新生血管是肿瘤生长、浸润和转移过程中不可缺少的生物过程。HIF-1是一类重要的乏氧应答调控因子，在部分肿瘤组织中表达明显增高，与肿瘤血管生成密切相关。有研究显示，乳酸代谢对肿瘤细胞血管生成的推动是通过作用于内皮细胞而产生的。
Sonveaux等发现，肿瘤细胞排出到组织间隙的乳酸可以借助MCT1被内皮细胞摄取，细胞内乳酸抑制非乏氧状态下内皮细胞HIF-1α的降解，并且使内皮细胞产生的VEGF和纤维细胞生长因子显著上调。而应用MCT1抑制剂可逆转这一现象，进一步证实了乳酸对血管生成的促进作用。
鉴于上述原因，胡汛教授团队认为，去掉肿瘤里面的乳酸，就可以把癌细胞给“唬住”，让它无法产生新的血管，最终被饿死。乳酸是酸性的，小苏打是碱性的，那么注入小苏打水，就能中和乳酸。但是，大家需要明确的是，小苏打并不能直接“饿死”癌细胞，“饿死”癌细胞的依然是化学栓塞药物。小苏打只是阻止癌细胞在饥饿过程中去生成新的血管重新获取养分。