流感疫苗：跑在病毒肆虐之前
“技能、知识和组织都会改变，但人类面对疫病的脆弱，则是不可改变的。先于初民就已存在的传染病，将会与人类始终存在，并一如既往，仍将是影响人类历史的基本参数和决定因素之一。”
《瘟疫与人》的作者威廉·麦克尼尔在1970年出版的书中这样写道。时隔50年，对尚处于新冠疫情中的所有人来说，显然会对“脆弱之不可改变”有更刻骨的认识。
01
一支疫苗的诞生
当下的人们，对待疫苗的态度是复杂的——太多的专家在公开场合提到，新冠疫苗将是终结这场疫情的最终解药，但解药的研制需要遵循科学的规律，尤其对于疫苗的受众，即健康的人群来说，安全性永远是第一位的，安全就意味着反复的检验与质量控制。
事实上，几乎所有疫苗生产在质量控制上花的时间占到了总时长的70%以上，这也是疫苗和药物最本质的差别。疫苗的目的是实现“治未病”，而这，通常意味着更为严苛的责任。
以每年“流窜”到人间的流感病毒为例。虽然它每年都在固定的时节“如约而至”，但流感对人类所能造成的杀伤力依然捉摸不透。在流感疫苗研发出来之前，疫情的结束均以大量触目惊心的死亡为代价。尤其是1918年的大流感，当年全球死亡人数高达5000万，是第一次世界大战死亡人数的3倍。
而今面对流感病毒，虽然没有根除手段，但也不必谈“病毒”色变。由流感病毒制成的疫苗，已然成为所有免疫手段中的“王牌”。
它的工作机制是先模拟未来的微生物入侵，让身体做好准备，预备好武器，等真正的危险来临之际，身体可以迅速做出反应并反击。通俗的说，就是人为安全可控地让健康人接触不致病的抗原，产生抗体和免疫记忆，从而预防疾病。
这也牵扯到疫苗生产最关键的开始步骤，找到合适的毒株。毒株得满足三个条件：既要让人产生抗体，又不会让人致病。与此同时，还必须生命力强大，能够大量繁殖。
归根到底，疫苗的接种需要惠及足够多的人群才有意义，如何大规模安全有效地工业化生产，尤其涉及到培养大量病毒的安全性，制药公司们得再三谨慎。更难的是，流感病毒每年都会以不同的模样，席卷南北半球一次。
在对各国流感监测数据进行分析后，每年2月末，世界卫生组织（WHO）会预测当年北半球流行的主要毒株（被选中做疫苗的病毒株），最终确定今年的流感预测毒株。
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如何在距离流感高发的秋冬季不足10个月内完成生产、运输、检验等一系列的流程？
“我们绝对不能等WHO公布毒株再生产，这样根本来不及，我们永远得抢时间。”赛诺菲巴斯德疫苗工厂厂长朱蓬说。疫苗生产有其不确定性，但产品有确定的上市日期，“跑在病毒肆虐之前”正是流感疫苗生产者的使命。
因而，朱蓬与其团队会采取“押宝”模式，采用公司总部流感专家预测的WHO可能公布的毒株，提前开始生产。至于万一“押”错了，朱蓬坦言，“那确实没办法，前期生产就会浪费。但这是目前可行的最为有效的运作方式。”
而“押宝”后开始的季节性流感疫苗的工业化生产，得从一颗鸡蛋说起。
02
世界上最珍贵的鸡蛋
流感疫苗生产的源头，也就是流感疫苗生产所需的原材料鸡胚蛋。这种简易、封闭、无菌的生物反应器产于一批用世界上最为严苛的方式养殖的母鸡。养鸡场所要做的就是，保证母鸡产下的是这个世界上“最干净”的鸡蛋。
这种培育病毒的方式由来已久，早在1930年初，美国的古德帕斯丘（Ernest Goodpasture）就提出了用鸡胚培育鸟痘病毒的想法。而这一切的逻辑自然是，先有鸡再有蛋，然后再用蛋去“培育”所需的病毒。
△ 位于广东省台山县的养鸡场
由于产下的鸡蛋是疫苗企业生产的原材料，管控极其严格——鸡群不能感染到任何特定的病菌、病毒（如滑液囊支原体，禽流感等），因而封闭式笼养是最佳的选择。为了保证笼养鸡的安全，人工光照、氧气含量、通风情况都需要得到精密的测算。
每批鸡蛋的订购得提前16天，而生产一批流感疫苗所需的13万颗鸡胚蛋，又必须得孵化到11天，太晚太早都会影响工艺效果。为了把控质量，动物科学家代耀每隔两周就得光顾一次这个偏远的养鸡场，过上一阵人烟稀少，鸦雀无声的日子。
代耀的工作目标十分明确，就是要让鸡在指定时间内下出质量上乘的鸡蛋，经过层层筛选、剔除，按时运出符合疫苗生产质量标准的13万枚鸡胚蛋，直达疫苗工厂。
因此在保证鸡群健康的同时，最理想的状态是，所有母鸡下的蛋都是一模一样的大小，但这显然不是代耀所能控制的。因而，每天送至孵化中心的9至10万枚受精种蛋中有30%至50%会被剔除淘汰，仅保留5至6万枚入冷库储存。
来到孵化中心——一个代替母鸡孵化，更稳定靠谱的地方，胚胎不断吸收蛋内的营养，鸡蛋的重量在慢慢变轻，生命在孕育。
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在这批符合疫苗生产标准的胚蛋运往生产工厂之时，接力赛就开始了。
凌晨时分，24架承载着13万枚鸡胚蛋的蛋架车会装载入一辆有恒温控制的大货车。司机连夜从广东省台山县一路开往深圳，于7点之前准时到达。
所有鸡胚蛋必须当天用于生产，运输延误则意味着13万鸡蛋将全部报废。接收完鸡胚蛋，流感裂解疫苗单价原液第一天的生产就这样开始了。
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如何确认过了7小时的路程，这些鸡蛋依然完好如初? 灯检是必须的一个步骤。
鸡胚蛋稍大的那头朝上，工作人员俯视鸡蛋，若一个直径大约3cm的圆出现了，那么说明该枚鸡胚蛋的气室（鸡胚发育过程中气体交换的位置）朝上，符合正确接种的方向。
△ 工作人员开始对抽取的鸡蛋进行灯检检查。
灯检必须在一个黑暗的房间里进行，只有一束光源打在鸡胚蛋上。
其次，活体胚蛋在光线照射下会呈现出清晰的血管分布，而宿主的存活则是病毒赖以生存、自我增殖的必要条件。最后通过灯检识别细微裂痕，因为有裂痕可能会导致有微生物的存在，这样的“残次品”将被淘汰。
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灯检完毕后，疫苗生产的关键一步正式启动：将流感病毒稀释液注射到胚蛋里，也叫做胚蛋接种。
一个蛋托可满载36枚鸡胚蛋，工作人员必须再次确保所有鸡胚蛋在接种时气室朝上，“我们接种的部位是打到胚蛋气室的中央，让病毒液进入到尿囊腔，流感病毒在尿囊腔中容易增殖。”
这一环节的负责人杨雪雪说，此处有专门进行胚蛋接种的机器，以每个进程注射72枚胚蛋的速度流水线进行着。如果鸡胚蛋放歪了，病毒接种时的接种针就可能会打到鸡胚蛋内部的鸡胚或者血管上，导致出血。鸡胚可能会因此而死亡，这枚鸡胚蛋也就报废了。
03
抢时间最好的方式是“一次做对”
11天，22个步骤，13万胚蛋的拣选与淘汰，这便是流感裂解疫苗单价原液生产的整个工艺。
从鸡胚蛋的接收到病毒接种完毕的背后，是所有人6个小时的连续工作，因为胚蛋每时每刻它都在发育。确保鸡胚蛋发育程度统一，才能保证接种效果的均一性，而这样的严苛把控环环相扣，差之毫厘则失之千里。
接种完病毒的胚蛋被送入孵化中心等待病毒增殖。2~3天后，所有载着流感病毒的胚蛋会被再次运到生产线上。机器会把鸡胚蛋有气室的上方切开，由专业人员来依次检查，病毒是否在增殖环节顺利与小鸡崽共存了。
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符合质量标准的鸡胚蛋中的尿囊液将会被提取并澄清和浓缩，然后送入下一环节，也就是流感疫苗生产的下游:纯化、裂解灭活与最终过滤。
而这个培养出来再杀死的环节，就是灭活——在保证流感病毒失去繁殖能力的同时保留它的免疫原性，确保疫苗产品的安全。
通过使用“裂解剂”加入到纯化后的尿囊液以破坏病毒的结构，再加入灭活剂。随之开始46小时的持续动态搅拌，需要工作人员轮班、持续地进行监测和取样，以备后期进行严密的监测和检验，灭活这一环节也就顺利完成。
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每一个环环相扣的环节，都需要经过一个关卡：质量保障和质量控制。
这是整个疫苗生产过程中最花时间，也是最无法“抢时间”的环节，70%的生产时间花在了质量控制上。每个批次的产品都会进行多种检测，从原材料到成品，每一批大概需要的检验项目高达600多项。
赛诺菲巴斯德疫苗工厂负责人朱蓬是个有20多年经验的疫苗人。她毫不掩饰对疫苗生产的自豪感和使命感，加入这个行业的入职培训时，培训专家说的话让我记忆犹新。
他说疫苗行业是整个全球制造业的贵族行业。首先因为疫苗与药物不同，它是预防疾病的，是注射在健康儿童和成人身上，所以它的安全性和有效性是最高规格的。再则疫苗是生物制品，它是活的，所以生产疫苗不像生产口香糖、奶粉，甚至不像其他的化学药品，固定的配方肯定做出来固定的东西。
疫苗生产从工艺验证、厂房设施到质量管理体系都是制造业中最高要求的。为了保障疫苗的质量和安全性，时间再紧，质量控制也是一步不能省的。
而保证一次做对，是抢时间的最好方式！在工艺及硬件设计合理的前提下，质量是生产出来的，不是检验出来的，万一哪一个指标不合格，产品报废了，不仅浪费13万颗蛋，而且还要再补一批，时间根本等不起。
这个等不起，与流感病毒的变异程度极高有关——季节性流感每年都会席卷一次，每年流行的毒株都不一样，因而生产出来的流感疫苗必须抢于病毒肆虐之前提供给人们。时至今日，《柳叶刀·公共卫生》上发表的研究显示，由于统计口径等原因，中国的流感相关死亡数据可能低估了实际情况。研究指出，在2010-2011至2014-2015年流感季，全国平均每年有8.81万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡，占呼吸系统疾病死亡的8.2%。
对世界各地的科学家来说，如何“一劳永逸”地与流感病毒相安无事是他们的奋斗目标，即寻求打一针就给特定的易感人群起到保护作用的可能。这也是研究通用性流感疫苗的起点，只是这项研究一直都没有突破性的进展。迄今，各国官方公布的有效防控流感对策依然是：每年定时接种流感疫苗。
因而，接种季节性流感疫苗是目前已知的唯一有效方法。2020年的4月25日是第34个“全国儿童预防接种日”，阻止流感蔓延的“解药”则将在今年夏季如期上市。
接种疫苗，
每个人通过保护自己的方式，
进而保护他人。
在这部传染病与人共存的历史之中，
我们每个人都有
推动、改变历史的能力。
（部分图片来自赛诺菲巴斯德）
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