《新英格兰医学杂志》：肝癌一线治疗研究突破瓶颈
肿瘤免疫治疗，使得肝癌患者的一线治疗突破了瓶颈。最新一期《新英格兰医学杂志》（《NEJM》）发表文章称，一项临床III期试验IMbrave150的完整数据表明，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab），联合抗血管生成药贝伐珠单抗，取得了晚期肝癌一线治疗的成功。与目前的标准治疗索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的免疫联合治疗方案（T+A方案），显著延长了患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），患者的12个月生存率提高至67.2%，突破了肝癌治疗10多年来的瓶颈。
《NEJM》发表的文章配图
（图片来源：Roche.com）
在我国，肝癌位居恶性肿瘤发病率的第4名、死亡数的第2名。世界卫生组织2018年发布的全球癌症统计报告（Globocan 2018）显示，中国每年新发的肝癌患者达39.3万人，死亡患者则有36.9万名，我国占到了全球肝癌发病人数的50%以上。
然而，发病率高，还只是肝癌在中国棘手的问题之一，另一大问题就是患者的生存率低。我国肝癌患者的5年生存率目前只有约12%，患者生存期也不尽人意。
如此之低的生存率，很大原因是我国还缺少有效的肝癌筛查体系，50%以上的肝癌患者确诊时已是晚期。而晚期肝癌对系统性放化疗“软硬不吃”，没有任何一种方案能得到权威指南的推荐。目前，临床治疗基本以介入治疗和多靶点TKI药物治疗为主，但效果比较局限，患者的中位生存期只有1年左右。
虽然临床上有时候会放宽晚期肝癌的手术指征，但疗效仍欠佳
（图片来源：NEJM）
免疫联合：1+1>2
免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，给肝癌治疗带来希望，但不幸的是，此前进入临床试验的几种PD-1抑制剂，在一线和二线单药治疗的III期试验中却相继失利。
这与肝癌具有很强的免疫抑制环境有关。肿瘤微环境的特点为缺血、缺氧、pH值低，癌细胞可以在这种环境中生存，但对于免疫细胞和正常细胞来说，难以在此环境中存活，再加上肝癌常合并肝炎，更加剧了这一点。
目前，提倡免疫联合治疗方案，其主要包括双ICI联合、ICI联合放化疗、ICI联合抗血管生成药物等。
在破解肝癌的免疫抑制环境上，ICI+抗血管生成药物方案被寄予厚望，这是由于肿瘤具有大量的新生血管，而这正是导致免疫抑制的重要原因。比如，新生血管的结构特殊，容易渗漏，使抗癌药物和免疫细胞难以抵达肿瘤部位。就算免疫细胞能够进入肿瘤部位，但缺氧和酸性的微环境也会显著抑制免疫细胞的活性。而且，介导新生血管生成的血管内皮生长因子（VEGF），还可以通过激活免疫抑制细胞等途径，抑制免疫应答。
肿瘤异常的新生血管，对免疫应答的抑制机制
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
VEGF正是许多抗血管生成药物的作用靶点，所以早就有人提出用靶向治疗使“血管正常化”，改善免疫治疗的效果。因此，免疫治疗+抗血管生成药物方案的出现变得顺理成章。
近年来的研究还显示，免疫治疗激活的抗肿瘤免疫应答，本身就能起到一定的血管正常化作用，而且可以通过正反馈通路不断放大这种效果，所以ICI+抗血管生成药物，起到了互相促进的作用。
ICI+抗血管生成药物：1+1>2
（图片来源：Nature Reviews Immunology）
总而言之，ICI+抗血管生成药物方案，就是要创造最有利于免疫细胞发挥作用的环境。研究显示，与贝伐珠单抗单独使用相比，T+A方案治疗可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露于更多的新抗原，显著提升了治疗的客观缓解率。
早期试验GO30140显示，T+A方案一线治疗不可切除的肝癌患者的客观缓解率为36%，其中有12%是完全缓解，患者的中位生存期达到17.1个月，12个月生存率高达63%。
我国患者受益数据同样喜人
据介绍，IMbrave150是一项跨国多中心的III期试验，总共入组了501名患者，按照2:1的比例随机分配到T+A组和索拉非尼单药组。
T+A方案的给药很简便，在每个21天治疗周期的第一天，静脉注射阿替利珠单抗和贝伐珠单抗就可以了；而索拉非尼则是每天口服。试验的主要终点为OS、PFS、客观缓解率（ORR）等。
IMbrave150试验的初步结果显示，与目前一线治疗的标准方案索拉非尼单药相比，T+A方案使患者死亡风险相对下降了42%。在疾病进展风险方面，T+A方案将患者的PFS从4.3个月提升到6.8个月。值得注意的是，T+A方案显著延缓了患者报告生活质量因病恶化（TTD）的时间。
在本次《NEJM》刊发的论文中，揭晓了患者12个月生存率的数据。数据显示，T+A组患者的12个月生存率达到67.2%。这一数据，也成功突破了不可切除肝癌一线治疗生存期不超过1年的瓶颈。
两组患者的OS情况对比
（Overall Survival）
在安全性上，T+A组治疗相关不良事件（AE）的发生率，与索拉非尼单药治疗基本相当，不良事件的类型也与两种药物单独使用相似，可以用此前的经验进行管理。
此外，今年初的欧洲肝脏研究学会（EASL）肝癌峰会上，IMbrave150试验中的我国亚组患者的数据，也提示T+A可能会更适合中国患者。
据了解，该亚组分析纳入了194名中国患者。数据显示，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种不良预后因素的状态下，中国亚组患者OS的风险比（HR）为0.44，患者6个月生存率达到86.6%，意味着疗效比试验整体人群更出色。
一目了然
（图片来源：2020 EASL Liver Cancer Summit）
目前T+A方案一线治疗肝癌的适应证，也在通过多个快速审批通道交由美国食品药品监督管理局（FDA）审批，有望成为全球首个获批的肝癌一线免疫疗法。
图文：管仲瑶
编辑：吴刚
微信稿作者:奇点糕