最矮的基因突变找到了

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• 美国科学家发现了迄今为止最重要的决定身高的遗传因素，FBN1基因的一个变体，该突变每多一个拷贝，人的平均高度就会降低2.2厘米。
  

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本文首发于南方周末 未经授权 不得转载 文 | 张田勘 责任编辑 | 朱力远
众所周知，决定身高的因素有很多，包括遗传和后天因素。仅以遗传因素而言，迄今就发现了不少基因与身高有关。然而美国科学家在2020年5月13日的《自然》杂志上报告，他们发现了一个对决定身高具有巨大影响的基因突变。
美国哈佛医学院、麻省理工学院Broad研究所等机构的研究人员称，他们确定了迄今为止最重要的决定身高的遗传因素，一个先前未知的特定人群的基因突变——FBN1基因的E1297G变体。这一结果是基于对来自不同种族的秘鲁人样本的分析得出的，而秘鲁人是世界上身材最矮的人。
FBN1基因对于身高的重要作用超出了此前的大多数基因，这些基因对身高的影响范围约为1毫米。然而FBN1基因的E1297G变体每多一个拷贝（副本），人的平均高度就会降低2.2厘米；如果具有该基因变异的两个副本或两个等位基因的人，其身高平均会矮4.4厘米。从毫米到厘米，基因对身高的影响扩大了一个数量级，说明E1297G变体是迄今为止发现的“最矮基因”。
高与矮是一片树叶的两面，在影响人类身高的基因上，是否还有决定人长得高的基因呢？也许问题也出在FBN1上。此前的研究表明，FBN1基因也会以突变的方式让人长得高，当然这是另一种突变，这种突变会引起马凡氏综合征，一种遗传性结缔组织疾病，其特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出正常人，但也伴有心血管系统异常，特别是合并心脏瓣膜异常和主动脉瘤。
与现任中国女排主教练朗平同时代的美国著名女子排球运动员海曼于1986年1月24日在赛场上猝死于马凡氏综合征，时年31岁。原国家男排队员朱刚于2001年1月4日因马凡氏综合征导致血管瘤发病而死亡，年仅30岁。2016年10月31日，中国女排前国手霍萱也因马凡氏综合征突发心梗去世，年仅28岁。
此次研究发现的E1297G变体表明，这是秘鲁人适应环境的结果。
与秘鲁安第斯山脉或亚马逊河地区的人口相比，秘鲁沿海地区人群的基因新变种特别频繁，这表明身材矮小可能是对秘鲁沿海环境相关因素适应的结果。而且，E1297G变体在秘鲁人口和整个美洲原住民中的分布表明，该变体实际上可能具有进化优势。只不过，此前对影响身高的基因进行研究时较少关注秘鲁人的基因，才忽略了E1297G变体影响身高的巨大作用。
此前的大量研究证明，基因对身高的决定作用或许达到80%左右，有研究人员甚至认定，身高几乎全部是由遗传即基因决定的，如主持和参与人类身高全基因组关联研究（GWAS）项目的Broad研究所的约珥希尔施霍恩博士（Joel Hirschhorn）就持这一观点。
现在公布发现E1297G变体只是此前国际人类性状遗传研究协会（GIANT）主持的GWAS扩大的深入的结果。2014年公布的GWAS是对25万人进行的研究，结果表明，人类的身高与697个基因相关，它们分布在424个基因区域。
此后GIANT扩大研究，招募的志愿者扩大到711428名，对他们的基因组信息进行了深入分析，在2017年发表的阶段性研究结果中，公布了83个与身高有关联、罕见的基因变异。在这些遗传变异中，当时就估计有的基因突变对身高的影响程度能够达到2厘米，是常见遗传变异对身高影响程度的10-100倍。
同样是希尔施霍恩博士等人主持的这项大规模研究改进了技术，利用外显子芯片技术筛查了这些志愿者基因组中近20万种已知却罕见的基因变异，最终把与身高相关的基因缩小到83个罕见的遗传变异，它们会直接影响蛋白质表达，从而显著影响人类身高。
在这83个罕见基因突变中，有51个遗传变异出现的频率相对较低，仅仅存在于5%的人类基因组中；另外32种遗传变异更为罕见，出现的概率仅为0.5%。比较明显的是，有24个基因变异对身高的影响超过1厘米。其中E1297G变体对身高的影响就达到了2.2厘米。另外，此次研究也发现了几十个对骨骼生长至关重要的基因，其中一些基因是已知的，但许多基因，包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4等是以前并未认识到的与骨骼生长相关的基因。
对于基因影响身高的研究也不只是GWAS，日本综合医学科学研究所研究人员对日本生物银行项目收集的全国近20万人的临床遗传数据进行研究，发现有573种基因变异与身高相关，其中影响日本人身高的基因变异有22种罕见变异和42种低频变异。这些变异似乎是东亚人群所特有的，也可能解释为何东亚人身高矮于欧美人。
下一步，GIANT计划招募200万人进行GWAS研究，以探寻更多的对身高有决定作用的基因，有关测序数据的其他研究也在进行中。GWAS的研究不仅探索与身高相关的基因奥秘，还能通过身高的复杂遗传来理解一些疾病的病因，如糖尿病和心脏病等。
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