我们离打上新冠疫苗还有多远｜大象公会
说「今年之内研发成功」，底气在哪里？
文｜徐子铭
近期，北京新发地市场周围出现疫情的新闻再次上了头条。新冠肺炎虽然在国内已经总体可控，但源源不断的输入病例和偶尔冒出一些的国内病例，又难以让人彻底放心。
随着科研的进展，全球开始出现越来越多讨论和催促疫苗的声音。为了鼓励疫苗研发，政府与各国际组织进行了巨大投入，公众似乎也盼着疫苗今天能造出来，明天就能扎到自己的胳膊上。
不过，事实可能会让大家失望：能成功造出疫苗来就已经很难。这不但是个科技难题，也涉及到各种社会因素，比如钱、比如国际关系，比如中国在全球合作中的位置。
疫苗为什么这么慢
疫苗研发一贯是相当慢的。
埃博拉病毒于 1976 年发现，直到 2017 年，第一个疫苗才研发成功，花了三十多年。
第一个艾滋病疫苗早在 1987 年就开始进行临床试验，但三十多年过去了，全世界有数十个疫苗进入临床，至今仍未有一个成功。
疫苗的平均研发周期是 8 到 20 年，超过了大多数药物的平均水平，同时耗资数亿至数十亿美金。
造疫苗不同于开发药物。很少有什么药物人人都需要吃，但许多疫苗人人都需要打。因此，疫苗的安全、稳定和有效性需要格外慎重，一茬一茬地测试，反复调试疫苗本身的要素、剂量、接种方式。
每一轮测试，少则数月，多则几年。如果运气不好，花上数十年仍一无所获，也是有可能的。
当疫苗终于研发成功，后面还跟着更严峻的挑战：生产足够多的疫苗、调拨足够多的人力物力，让全球民众都打上。
根据 2017 年美国《疫苗》期刊的一项研究，新建一家单价疫苗制造厂的投入是 5000 万到 5 亿美元，多价疫苗厂更是高达 7 亿美元。这还不算雇佣员工的经费。
大多数时候，一种疾病没有好疫苗，不是真的研究不出来，而是需要注射这种疫苗的人群经济价值不高、疾病被发达社会忽视，成为不划算的买卖。
在 2014 年的大爆发之前，资本市场对于埃博拉疫苗的关心一直极为有限。埃博拉被看成是非洲局部地区流行的、难以兴风作浪的小传染病，仅有的推动来自美国的反恐行动。
2004 年，美国国会通过了一项法令（Project BioShield Act），投资 56 亿美元研发药物和疫苗，来防止埃博拉作为潜在的生物武器扩散到美国。但没过多久，这项大工程就开始觉得埃博拉威胁不大，于是把相关研究降级、停掉经费。
于是到 2014 年大爆发时，许多团队自告奋勇将手头候选的埃博拉疫苗捐给 WHO，却被打了回来，因为这些疫苗大多一做出来就被「冷藏」，从没进行过完善的临床试验。
最后，为真正送去非洲的埃博拉疫苗提供第一笔资金的，是全球疫苗免疫联盟（GAVI）。在 2014 年，这个国际 PPP 组织（Public-Private-Partnership，政府与私人组织之间合作的组织）通过募款，首批投入 3.9 亿美元用于采购未来的埃博拉疫苗。
得益于他们的资金，到 2018 年，埃博拉疫苗才被无国界医生和其他组织送到疫区，给数千人接种。
登革热也是这方面典型。模型估计全球每年有 100 万至 5000 万人感染登革热，在近 40 年中，这种病毒在非洲造成的死亡是埃博拉的两倍以上。
但登革热一直没有完全有效的预防手段，因为流行区域以贫困的热带国家为主，从未有过完整的统计数据，加上疫苗本身研发的难度，故而投入研发者不多。
全球第一款登革热疫苗 Dengvaxia 于 2015 年获批上市，研发耗费超过了 20 年。但由于临床试验不充分，它在 2018 年造成五名菲律宾儿童死亡。Dengvaxia 只得更改了适用范围，只能用于已经感染过登革热的人群。
在大多数国家，给全民都做登革热血清学筛查是不可能的，也就意味着这款疫苗很难被纳入计划免疫中。
国际上，有许多人试图改变这种「没钱没动力」的疫苗研发现状。除了上面提到的全球疫苗免疫联盟（GAVI），还有流行病防范创新联盟（CEPI）、盖茨基金会、惠康基金会等众多非营利组织。
这些组织在新冠肺炎疫情之际，为全球数十个不同的研发团队投入了数十亿美金，鼓励疫苗研发，其中有来自中国的企业。在今年的全球疫苗峰会上，中国也向 GAVI 捐了款。
怎样研发新冠疫苗
新冠肺炎疫苗是人类有史以来，在研发环节投入最密集、团队最多、推进速度最史无前例的疫苗。因此，市面上不乏乐观的声音。连比尔·盖茨都说，预期的理想疫苗在 9 个月之内就能出现。
· 图片的上半部分是传统的疫苗研发流程，按部就班，需要 10-15 年。下半部分是国际组织提倡的、紧急疫苗研发和交付可能采用的流程，由于重叠进行临床试验、审批和生产，流程将大大加速，最乐观可以在 2020年底推出
与此同时，另一种声音也在媒体上回旋，这就是以英国首相鲍里斯·约翰逊为代表的意见——「人类可能永远无法研制出新冠病毒疫苗」。
普通人究竟应该信谁？或许，首先我们应该看看疫苗研发背后的逻辑。
疫苗的基本原理，是把由病原微生物改造成的「假敌人」打进人体内，激发人的免疫系统进行「演习」。这样，在遇见「真敌人」的时候，人体就能将其顺利消灭。
由于病毒不确定性更高，各种生物学特性也更微妙，因此操作比细菌要难很多。经过漫长的探索，科学家们总结了若干把病毒处理成「假敌人」、用于造病毒疫苗的套路，称之为「研发路线」。
它们是提纲挈领的路径，主导着不同疫苗发挥作用的原理和机制。有史以来，实践证明可行的研发路线，用一只手就可以数得过来。
第一类，就是把新冠病毒灭了，整个儿做成灭活疫苗打给人。
第二类，只把病毒的遗传基因拿出来，做成DNA疫苗，让它在人体内生成一些免疫原性物质，起到疫苗的效果。也可以把病毒的基因的产物——mRNA——做成疫苗。它们都属于核酸疫苗。
· DNA疫苗经由质体进入细胞诱导免疫反应 /
来源：[1]
病毒引发免疫反应是由于它的某些蛋白质。把产生这些蛋白质的基因单独拿出来，移植到其他微生物上，让其大量生产这些蛋白质，做成重组蛋白疫苗，这是第三类。
也可以改换思路，把新冠病毒引发免疫反应的部分拿出来，搭载到其他对人危害很小的病毒上，就像火箭搭载卫星一样。这个搭载的思路做出来的疫苗有两个具体的路线，就是腺病毒载体疫苗和减毒流感病毒载体疫苗。
以上就是全球公认可行的几大新冠肺炎疫苗研发路线。此外，也有团队采用了其他的进路。
· 截至 2020 年 4 月，全球研发中的新冠肺炎疫苗全景图。颜色代表不同技术路线，横轴代表不同的研究阶段。有 5 个产品已经率先进入一期临床 / 图片截自[2]
· 截至 4 月，五个进入 I 期临床的疫苗中，有两个由中国团队研发。图片截自[2]。目前，全球已经有十一个疫苗产品进入临床试验，其中五个在中国
当然，这种公认只代表值得一试。这些套路各有优势、各有劣势，至于哪条路最终能够在新冠肺炎这里获得成功，学者们也没办法预先说死。
全球数十个团队的 120 多种候选疫苗产品，都要从这些套路选一个，然后沿着自己选的路走下去。国内正在开展的疫苗研究中，这五大路线的产品也都在同步推进。
不过，找到看起来可行的研发路径或许只是疫苗研发事业中最好办的一步。更加令人煎熬的，是对疫苗有效性、安全性漫长而反复的验证过程。
从实验到实用，有多远
疫苗与药物有一个重要的不同之处：想要知道药物有没有效，可以招募患者进行试验；但疫苗主要是防病的，大多数情况下，不可能先给健康的志愿者打疫苗，然后给他们注射病毒，看看疫苗能不能起效。
为了规避这个问题，学者们采用了许多替代思路。
比如说，先给动物打疫苗，看看有没有效。实际上，这是几乎所有疫苗的临床前试验必经的一步，但它有一个重要的挑战：建立合格的动物模型。
基因上再接近的动物，病毒的感染谱也大相径庭。就拿新冠肺炎来说，这种病毒能够感染人，却完全不能感染狗，猫可能携带但完全不表现症状。
实验室里常用的普通小鼠几乎对新冠肺炎完全免疫。有科学家培育出了转基因小鼠，能够感染病毒，但症状比人类轻微很多。即便如此，这种小鼠一经培育出来，就立即被世界各地实验室抢购一空。
中国科学家培育出了恒河猴的新冠肺炎动物模型，但也存在类似的问题：猴子们的症状表现虽然和人类似，也相对人更轻微。还有学者用雪貂做研究。
没有一种动物模型能与人类完全等同。所以，即便在动物模型上实验不成功，只要在免疫学和安全性上满足一定条件，这种疫苗仍并非毫无希望。
牛津大学的 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗就是如此。它是全球最早进入临床试验的疫苗之一，被认为「最有希望」。实验者将它注射给恒河猴，然后用猴子去感染病毒，发现这些猴仍然感染了新冠病毒，但同时却没患上肺炎。
这项试验被中文媒体广泛解读为「失败」，不过严格意义上说，这只是一次「失利」。
· 如有兴趣，可以找到本篇预印本论文。标题写着「疫苗能在猕猴模型上预防新冠肺炎」（严谨地没说能预防新冠病毒感染）
这个结果究竟算不算失败，取决于如何解读，也取决于如何理解疫苗的作用。排除猴和人差异的因素，如果一种疫苗虽然不能阻止病毒，却能让所有新冠肺炎患者变成无症状感染者，那它算成功吗？
答案或许是仍值得一试。虽然当天全球生科板股价应声大跌，但牛津大学团队并未停止后续的临床试验。这个疫苗后续如何，还有待进一步研究。
就在同一天，陈薇院士团队的疫苗 I 期临床结果公布，国内媒体喜大普奔，多数用了「成功」二字。
这确实是全球领先的重大成就。但同样，这款疫苗只是成功了一小步，距离真正的成功还有许多挑战。
疫苗的临床试验和药品一样，也分四期。I 期的受试者人数一般不多，主要关注安全性，兼顾有效性。II 期临床才是主要关注有效性的，之后还要通过 III 期临床的大规模长期观察。
陈薇院士 I 期试验样本比较小，108 名被试分成三组，每组 36 人，分别接受低中高三种剂量的接种。所有人都出现了免疫应答，这就是媒体报道的成功之处，但 rbd 抗体指标并不算高，中和抗体滴度也不是非常理想。
· 特异性抗体检测结果，截图自团队发表在《柳叶刀》上的论文
在 I 期临床中出现免疫应答，距离真能抗新冠病毒还很远。这只代表送进去的「假敌人」能够被免疫系统识别出来，下次免疫系统见到「真敌人」能否将其消灭，从目前的试验结果来看还难说。
另外，这款疫苗的 I 期临床中没有出现严重不良反应，但大多数接种者—— 81% 的人——发生了轻度至中度不良反应。考虑到今后可能有上亿人接种，它的安全性仍需要仔细研究。
在最近几个月，新冠疫苗 I 期 II 期的好消息必定会一个接一个。全球数百个团队，大部分的早期效果可以预期，会在前期的试验中诱导出某种类型的免疫反应。
中国企业也陆续在 I/II 期临床试验中发布进展，比如本周刚揭盲的中国生物武汉制品研究所灭活疫苗，在一个月内两针接种的阳转率为 100%。
目前，这个产品更详细的研究论文还未公布，仅就新闻来看，还是非常有希望的。
·中国生物武汉制品研究所研制的灭活疫苗，I/II期临床试验揭盲会
不过，这百余个疫苗产品并不都会通过全部临床试验的考验。有史以来人类疫苗研发的总成功率大概为 7%，进入临床试验阶段的疫苗最终的成功率也仅有 17%。
按照既往经验，新冠肺炎目前研发中的疫苗虽然在理论上全都可行，但最终可能只有十几个——甚至几个——通过一轮轮筛选淘汰。
要知道，许多失败的疫苗不是败在 I 期、II 期临床试验，而是败在参与人数更多的 III 期临床试验中。
中国标准规定，疫苗的 III 期临床至少要有 500 名参与者，行业实际大多在几千人。前期由于人少被掩盖住的问题往往在这个阶段暴露出来，一旦出现严重不良反应，常常意味着否决。
因此，没有人能保证人类在新冠肺炎消失之前能研制出疫苗，也没有人能真正预言它将花费多久。
尽管如此，这并不意味着这项工作就没有前辈的经验教训可以吸取。
根据中国媒体的报道[4]，全球首个获批的埃博拉疫苗，就是中国团队制造，由陈薇院士团队和某生物企业合作研发的。陈薇院士从 2006 年开始研发埃博拉疫苗，耗时整整十年，却至今未能获得世界卫生组织预认证。
业内观点认为，这是由于该疫苗过于「中国制造」，没有像获得国际认可的默沙东 Ervebo 等产品一样，从起初就引进各国专家的多边联盟。
由于国际合作程度不够，这款疫苗虽然获批早了一步，却没能及时同竞争对手一起，在埃博拉疫情最白热化的阶段，到非洲疫区进行临床试验。
等团队独自走完繁琐的政府间手续，到达塞拉利昂开展试验时，西非的疫情已经基本结束了，所以 II 期、III 期重要的试验质量大受影响。
· 2017 年，在利比里亚进行的的埃博拉疫苗 PREVAC 临床试验 / 图源：NIAID
今年两会上，当时合作企业的联合创始人、政协委员朱涛提案说，要尽快建立创新应急疫苗技术平台，促进中国疫苗研发国际合作。
朱涛在采访中说：「要发挥企业主体的作用，积极寻找海外合作者，并立即上马疫苗的三期临床试验，需要组织协调好申办方、研究者、CRO（合同研究组织）、分析实验室等。」
更重要的是，需要临床试验所在国和中国药监部门对接，来统一或者互相认同各种临床方案，使最终的临床试验结果进入审评时能被认可。
既往以来，中国很少成为国际多边公共卫生合作框架的一员，中国企业和组织也很少作为研发主体（而不是招募试验者的基地），参与国际多中心临床试验体系。
但恰恰是在新冠肺炎这个全球重大威胁上，疫苗研发需要国际多中心临床体系的帮忙。新冠病毒在全球各地此消彼长，具有又多样又飘忽不定的型别，要想让 III 期临床试验真正具有说服力，让疫苗能顺利完成「成为国际公共物品」的愿景、卖到世界各地，只在中国做是不行的。
·在 2020年全球疫苗峰会视频会议上，中国向 GAVI 捐款 2000 万美元。此次大会共募集到 88 亿美元
希望中国的新冠肺炎疫苗研发一切顺利。
*本文为「中非健康与发展传播项目」系列内容之一
注释：
[1]https://iknow.stpi.narl.org.tw/Post/Read.aspx?PostID=16421
[2]Le, T. Thanh, et al. "The COVID-19 vaccine development landscape." Nat Rev Drug Discov 19.5 (2020): 305-6.
https://www.researchgate.net/profile/Tung_Le53/publication/340535627_The_COVID-19_vaccine_development_landscape/links/5ead65c5a6fdcc7050a1c089/The-COVID-19-vaccine-development-landscape.pdf
[3]Johnson, N. F. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2281-1 (2020).
[4]http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/10/392365.shtm
参考文献：
[1]疫苗临床试验技术指导原则
[2]Mapping the Global Vaccine Manufacturing Workforce:
Preliminary Results of a Survey among Influenza Vaccine Manufacturers
https://www.who.int/phi/Summary_results_survey_workforce_influenza_vaccines_final.pdf
[3]Monkeys and mice enlisted to fight coronavirus, Nature, 579:183, 12 March 2020, https://www.nature.com/articles/d41586-020-00698-x
[4]Gao, Qiang, et al. "Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2." Science (2020).
[5]van Doremalen, Neeltje, et al. "ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques." bioRxiv (2020).
[6]Zhu, Feng-Cai, et al. "Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial." The Lancet (2020).
[7]Many Vaccine Skeptics Plan to Refuse a COVID-19 Vaccine, Study Suggests
https://www.usnews.com/news/healthiest-communities/articles/2020-05-04/many-vaccine-skeptics-plan-to-refuse-a-covid-19-vaccine-study-suggests
[8]Intensifying vaccine production
https://www.who.int/bulletin/volumes/98/5/20-020520/en/
[9]Why Vaccines Are So Slow, New York Times, 2020.05.19
https://www.nytimes.com/2020/05/19/briefing/why-vaccines-are-so-slow.html
[10]Vaccinations Fall to Alarming Rates, C.D.C. Study Shows
https://www.nytimes.com/2020/05/18/health/vaccinations-rates-coronavirus.html
[11]World Health Organization. "Global vaccine action plan 2011-2020." (2013).
[12]Yamey, Gavin, et al. "Ensuring global access to COVID-19 vaccines." The Lancet 395.10234 (2020): 1405-1406.
[13]Lurie, Nicole, et al. "Developing Covid-19 vaccines at pandemic speed." New England Journal of Medicine 382.21 (2020): 1969-1973.
[14]Investigational ChAdOx1 nCoV-19 vaccine protects monkeys against COVID-19 pneumonia
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/investigational-chadox1-ncov-19-vaccine-protects-monkeys-against-covid-19-pneumonia
[15]Chen, Wen-Hsiang, et al. "The SARS-CoV-2 vaccine pipeline: an overview." Current tropical medicine reports (2020): 1-4.
[16]Anti-vaccine movement could undermine efforts to end coronavirus pandemic, researchers warn
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01423-4
[17]US anti-vaxxers aim to spread fear over future coronavirus vaccine
https://www.theguardian.com/world/2020/may/29/anti-vaxxers-fight-against-coronavirus
[18]Are Bill Gates and the ID2020 Coalition Using COVID-19 To Build Global Surveillance State?
https://www.snopes.com/fact-check/bill-gates-id2020/
[19]Potential Oxford vaccine fails to prevent coronavirus spread in monkeys, but protects from pneumonia
https://www.thehindu.com/news/national/potential-oxford-vaccine-fails-to-prevent-virus-spread-in-monkeys/article31617852.ece
[20]Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Hu Y et al. Complete genome characterisation of a novel coronavirus associated with severe human respiratory disease in Wuhan, China. bioRxiv. 2020:2020.01.24.919183. doi
https://doi.org/10.1101/2020.01.24.919183.
[21]Shepard, Donald S., et al. "Cost-effectiveness of a pediatric dengue vaccine." Vaccine 22.9-10 (2004): 1275-1280.
[22]Choi, Woo Young, et al. "Progress of vaccine and drug development for Ebola preparedness." Clinical and experimental vaccine research 4.1 (2015): 11-16.
[23]龚甫哲,龚震宇. 2018年9月世界卫生组织关于登革热疫苗的意见书[J].疾病监测, 2019, 34(03):96-102.
[24]Today's Life-Saving Ebola Vaccine Was Spurred By The 2001 Anthrax And 2004 Ricin Attacks
https://www.forbes.com/sites/billfrist/2018/06/10/todays-life-saving-ebola-vaccine-was-spurred-by-the-2001-anthrax-and-2004-ricin-attacks/#1a643c836359
[25]New Vaccines for the World’s Poorest People
https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-med-051214-024241
[26]推出登革热疫苗：事先筹划
https://www.who.int/bulletin/volumes/89/7/11-030711/zh/
[27]AP-NORC poll: Half of Americans would get a COVID-19 vaccine
https://apnews.com/dacdc8bc428dd4df6511bfa259cfec44
[28]关于统筹做好新冠肺炎疫情防控全面有序开展预防接种工作的通知
[29]关于印发因新型冠状病毒肺炎疫情防控疫苗迟种补种技术方案的通知
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