北京智因东方家系筛查让大中小三类基因变异“无处遁形”

遗传病主要是由基因序列异常导致的，基因序列的异常主要体现为大中小三类变异：

小型变异俗称点突变，是指碱基置换变异及小（20bp以内）的插入缺失；

中型变异，一般是指1k~100k之间的缺失或重复，大多体现为基因内部的外显子缺失或重复。

大型变异，一般指100k以上的大片段缺失或重复，也被称为CNV。

[if !supportLists]· [endif]小型变异（点突变）的检出：

小型变异的检出主要通过NGS捕获测序实现。智因东方的捕获测序策略主要有Panel、全外显子（WES）以及临床非编码区。由于智因东方的全外显子和Panel价格以基本趋同甚至倒挂，故一般可选择全外显子。

智因东方的全外显子测序采用IDT或Nimblegen捕获芯片，在平均深度100X情况下，可实现20X以上覆盖度97~99%，超过一般的Panel。

[if !supportLists]· [endif]大型变异（CNV）的检出：

智因东方的CNVseq策略可以检测100k以上的基因拷贝数缺失或重复，在准确性上与CMA芯片难分伯仲，但成本上具有巨大优势。

[if !supportLists]· [endif]中型变异的检出：

理论上任何单基因病都有中型变异的可能

最常见的几种单基因病，如DMD（进行性肌营养不良）、SMA（脊肌萎缩症）、CYP21A2相关的肾上腺皮质增生症，等等，都有很高的比例是由外显子缺失导致的，这个比例甚至超过点突变。

理论上中型变异的致病概率高于小型和大型变异

中型变异主要体现为基因内部的连续几个外显子的缺失或重复，这样的变异在理论上会明显改变蛋白结构，也就会影响蛋白功能，因此此类变异从生物学意义上说大概率上是致病的，其致病概率甚至超过小型（点突变）和大型变异（CNV）。

因此，对于遗传病诊断，应该更加重视对中型变异的检出。

2017年NGS新突破：来自智因的中型变异全面筛查技术

中型变异历来是二代测序，尤其是捕获测序的盲区。智因东方（原德易东方）于2017年推出基于全外显子测序的中型拷贝数异常的筛查分析技术，这是史上第一家全面挖掘全外显子测序数据中的中型拷贝数异常的技术。基于捕获实验的稳定性和均衡性的提升，以及生物信息分析的升级算法，智因的新技术已能实现对2个以上的连续外显子缺失重复进行分析，其准确性在90%以上；加急模式用AB组或加倍测序深度，准确性在99%以上。

智因NGS外显子缺失重复筛查技术，与传统的MLPA技术有本质区别

二者不是一个性质。MLPA技术只能针对特定的某一个目标基因去确证，目标基因之外的其他基因是否存在外显子缺失重复则无从知晓，而智因NGS外显子缺失重复筛查技术理论上可以分析任何基因的外显子缺失（捕获覆盖不好的极个别基因除外），这样就大大提高了阳性检出率。

因此，智因东方的家系全外显子（trioWES）项目可以同时检测小型和中型变异。增强全外显子及全基因双组学项目包含了trioCNVseq，可以一次扫尽大中小三类变异。（见下表）