都是病毒，为什么有的能终身免疫，有的却不能？

麻疹病毒抗体的半衰期很长，只要感染过或接种过疫苗，人体就能持久地产生抗体，这是获得终身免疫的关键。

流感病毒抗体半衰期较短，只有半年。而且由于流感病毒的种类太多，基因型容易因病毒株间基因交换而出现重大突变，导致免疫保护完全失效，造成大流感。

有研究表明新冠病毒抗体的半衰期很短，所以我们不太可能对新冠病毒获得持久的免疫保护。但好在目前其亚型少，也还未发生重大突变，人体内还有细胞免疫反应，也许可以一定程度上抵挡新一轮的病毒感染。
一节生姜 宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授
感染过新冠的患者能终身免疫吗？新冠疫苗到底能管多久？这些都是目前大家比较关心的问题。回顾人类与病毒的斗争史我们会发现，有的病毒我们只要感染过一次就可以终身免疫，而对于有的病毒，却会反复地被感染，这是为什么呢？
一、我们对麻疹病毒的终身免疫，是怎么产生的？
如果没有免疫保护，麻疹会是儿童中最常见的急性呼吸道传染病。麻疹由麻疹病毒感染导致，会有发热、上呼吸道炎症、眼结膜炎等症状，感染者皮肤上会伴随出现红色斑丘疹。麻疹病毒通过飞沫传播，传染性很强，在没有普及麻疹疫苗的人口密集地区，每隔约2~3年就会发生一次麻疹大流行。感染麻疹病毒后，儿童的病死率为0.2%，但是在医疗条件不好的地区，病死率可以高达10%。
根据世界卫生组织2017年的数据，全世界约有85%的儿童在1周岁前会开始接种麻疹疫苗，通过接种疫苗来获得对麻疹病毒的免疫保护。因为大约有15%的儿童在一次接种后不能获得很好的免疫保护，所以常规的麻疹疫苗需要接种两次。在2017年，全球67%的儿童接种了二剂麻疹疫苗。
当然，接种疫苗并不是获得免疫保护的唯一手段，直接感染也是一个办法，只是比较原始和粗暴。美国麻疹的病死率较低，受到“反疫苗”运动的影响，有人不让孩子接种麻疹疫苗，而是举办“麻疹聚会”（pox party），也就是邀请正在出疹的孩子来家里“party”，让自家的孩子获得感染。这听起来有点儿让人难以置信，但却是真实的。在“反疫苗”人士的眼里，带孩子接种疫苗才不正常。
不管是接种疫苗还是直接感染，只要获得了免疫保护，往后余生就不用担心再得麻疹了。为什么麻疹的免疫力可以那么持久呢？有研究检测了45名志愿者血清里的病毒抗体浓度，通过比较在15年时间里抗体的浓度变化，推算出各种抗体的半衰期。根据这个研究，麻疹抗体的半衰期为3014年[1]，也就是说，要经过3000年之后，体内抗麻疹病毒的抗体浓度才会减半。
不同病原体抗体的半衰期，数据来自文献[1]
这个3000年的半衰期有点儿夸张，但是不管到底有没有3000年，100年之内麻疹抗体的浓度基本不会改变，所以，在没有接种麻疹疫苗的贫困国家，即便2~3年就流行一次麻疹，也不会造成大面积的死亡，原因就是之前得过麻疹的人，体内长期都会有大量的抗体存在，可以终身保护，及时清除感染的麻疹病毒。
麻疹病毒还有一个特点：只会感染人类。因为自然宿主有限，麻疹抗体又很给力，麻疹病毒生存的空间和时间都很有限，虽然病毒会出现基因突变，但是变异只会缓慢发生。也正是因为基因变异没有重大的质变，所以抗体对麻疹病毒的识别才不会受到严重影响，免疫保护一但拥有，就会恒久。
二 、流感疫苗为什么需要年年打？
流感病毒有甲、乙、丙、丁四种类型，引起季节性流感的主要是甲流和乙流，而引起大流感的，通常是甲流，比如1918年的大流感。甲流病毒又可以根据病毒H蛋白和N蛋白的款式，分成不同的亚型，由于H有18款，N有11款，甲流就有198种亚型。因为常常闹事的流感病毒是H1N1和H3N2，所以每年的流感疫苗里都会包含有针对这两种甲流亚型的疫苗。
与麻疹抗体不同的是，流感病毒的抗体半衰期只有半年左右[2]。因为这个原因，流感疫苗需要年年打。也正是因为这个原因，去年得过流感的人，今年可能还会再得流感。
为什么流感病毒的抗体那么短命呢？8月14日，《科学》杂志最新发表的一份研究给出了解答。这份来自埃默里大学（Emory University）Rafi Ahmed教授课题组的研究认为，不管是病毒感染还是注射疫苗之后，骨髓里的一种B细胞——骨髓浆细胞（BMPC）是维持抗体能够源源不断产生的关键。但是，对53名接种流感疫苗的志愿者研究后发现，尽管在接种疫苗4周后，血液里就能检测到对流感病毒特异的骨髓浆细胞，但在一年之后，这些细胞就都消失不见了[3]，所以抗体也就不再产生了。
流感抗体虽然短命，但这个研究也发现，之前感染的流感病毒也不是白感染。在注射疫苗之前，人体其实已经有一些针对流感病毒的骨髓浆细胞，这应该是之前感染病毒之后所产生的，这些细胞在一年后变化不大，说明寿命还是比较长的。而且，人体的免疫力也不只是来自抗体，还得把免疫细胞算上。之前的病毒感染之后，虽然抗体消失了，但是还有记忆性B细胞，不管是再次感染病毒或者接种疫苗，这些现存的记忆性B细胞都会帮助制造新的抗体。
但是，流感病毒种类太多，宿主也不限于人类，这点也与麻疹病毒大有区别。流感病毒的这个特点，给繁殖、突变带来了巨大的机会，通过不同亚型病毒株之间的基因交换，流感病毒可以获得质变，导致之前的抗体完全不能识别，也促进了病毒在物种之间的跳跃传染。
病毒的这种基因“质变”可以用一副麻将牌说清楚：大家知道，打麻将的时候每一轮只能摸上一张牌，再打掉一张牌。但是，如果牌桌上有一伙的人，就可以做手脚换牌，那“胡”的机会就多了！对于流感病毒来说，甲流病毒亚型之间的换牌，不但可以躲避抗体的识别，还可以产生崭新的病毒，让现有的免疫记忆细胞也不能识别，导致严重的大流感的爆发。后面这种导致“质变”的换牌，通常是有来自其他宿主的甲流病毒参与[4]。
对病毒特异性骨髓浆细胞的研究也指出，如果要提高骨髓浆细胞的生存时间，可以通过在疫苗中增加佐剂来实现。这虽然无法对付出现了“质变”的新病毒，但是至少可以减少感染流感的次数。
三 、新冠疫苗的保护期有多久？尚无定论
8月11日，俄罗斯宣布批准了一款新冠疫苗，并且说有两年的保护期。但是，这应该不是一个科学结论。为什么这么说呢？俄罗斯的疫苗只进行了两个月的临床试验，参加试验的志愿者也只有76人，按照常规的操作，这样的试验根本无法证明疫苗是否能产生有效的免疫保护，更不用说有2年的保护期了。
大家都在关心未来上市的疫苗能带来多久的保护。因为疫苗的临床试验还在进行中，目前尚无确切的答案，只能通过现有的数据进行推测。
从新冠感染康复者中抗体滴度的变化来看，感染产生的抗体并不持久，在感染两、三个月之后，很多人的抗体就已经大幅减少了。有研究表明，在轻症新冠患者中，抗体的半衰期只有36天[5]。所以，从这一点来看，新冠病毒很接近流感病毒，肯定不会像麻疹病毒那样，诱发产生持久的抗体反应。
那么接种新冠疫苗之后所产生的抗体，寿命会不会久一点呢？目前的新冠疫苗有很多种类型，包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗等，如果疫苗中有免疫佐剂的，有可能获得比较持久的抗体反应。
现在关键的问题是，从抗体反应上看，新冠更接近流感，那新冠会不会像流感一样每年都会季节性地骚扰一下人类呢？希望不会有那么糟糕。正如前面所说，免疫力除了抗体免疫，还有细胞免疫，目前有证据表明，尽管新冠与SARS病毒有所差异，但17年前感染过非典的人，体内的免疫细胞还是可以识别新冠病毒。所以，也许细胞免疫反应可以为人体抵挡一下新一轮的病毒感染，虽然目前我们并不清楚新冠的免疫细胞能存在多久。
此外，新冠病毒虽然不断出现突变，但是目前来看突变尚未带来巨大的差异，基本还是同一种病毒，不像流感病毒那样种类繁多。其他的人类冠状病毒也只有6种，新冠病毒换牌的机会很少。不过，由于动物中还存在很多种冠状病毒，我们还需要特别警惕来自动物中间宿主的病毒，疫苗也就变得更为重要。
值得一提的是，通过基因工程也可以生产抗新冠病毒的抗体，目前有一些单克隆抗体已经进入了临床试验。当人体暴露于新冠病毒之后，如果体内没有高浓度的抗体，可以通过注射单克隆抗体来获得及时的保护。
参考资料： [1]Amanna, I.J., N.E. Carlson, and M.K. Slifka, Duration of Humoral Immunity to Common Viral and Vaccine Antigens. New England Journal of Medicine, 2007. 357(19): p. 1903-1915. [2]Zhao, X., et al., Individual and Population Trajectories of Influenza Antibody Titers Over Multiple Seasons in a Tropical Country. American Journal of Epidemiology, 2017. 187(1): p. 135-143. [3]Davis, C.W., et al., Influenza vaccine–induced human bone marrow plasma cells decline within a year after vaccination. Science, 2020: p. eaaz8432.
[4]Shao, W., et al., Evolution of Influenza A Virus by Mutation and Re-Assortment. International journal of molecular sciences, 2017. 18(8): p. 1650.
[5]Ibarrondo, F.J., et al., Rapid Decay of Anti–SARS-CoV-2 Antibodies in Persons with Mild Covid-19. New England Journal of Medicine, 2020. 本文编辑：yutonggliu
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