无创产检为何再获大奖？

▲利用孕妇外周血中的胎儿DNA可以进行无创产检。

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• 有创产检会导致孕妇流产，卢煜明博士发明了一种新的“无创”产前检测技术，彻底改变了这一行业。

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文 | 南方周末特约撰稿 汤波

责任编辑 | 朱力远

2020年9月10日，2021年突破奖（ Breakthrough Prizes ）揭晓，香港中文大学卢煜明教授与其他三位科学家一起获得生命科学突破奖，四人将各获300万美元奖金，这是全球奖金额最高的科技奖项。这也是继2016年获得100万美元的未来科学大奖之后，卢煜明因其发明的无创产前检测技术再获大奖。
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创伤产检有风险

已知的人类遗传缺陷大约有6000种以上，包括单基因遗传病、多基因遗传病或染色体缺陷等，如困扰欧洲皇室近百年的血友病是因为X染色体上凝血因子IX基因发生突变，而以智力低下、发育迟缓为主要症状的唐氏综合征则是由多一条21号染色体引发的。这些遗传缺陷轻则带来身体缺陷或残疾，重则危及生命。
自20世纪60年代以来，一些发达国家率先开展新生儿的产前检测，以尽量避免具有先天残疾或遗传缺陷的婴儿诞生。由于效果显著，其他国家也纷纷效仿，比如在中国，产前遗传检测已几乎成为每个婴儿在出生前都必须经历的过程。
不过，从事产前检测的医生们面临一个重要难题，就是如何从孕妇的子宫中取出胎儿的样品。20世纪60-80年代，医生们相继发明了羊膜腔穿刺术、经皮胎儿脐带血取样术和绒毛膜绒毛取样术等方法，想方设法从被妈妈子宫层层包裹的胎儿身上或胎盘上取出微量的胎儿血样或细胞，再通过核型分析（ 对比染色体形态和数量 ）等手段，检测胎儿是否出现染色体异常等问题。但是，这些取样方法都属于创伤性手术，具有一定风险，通常会导致约0.5%-1%的孕妇流产，而且还可能出现约2%-5%的漏诊率。这也驱使科学家不断去开发更安全的取样技术和更准确的遗传检测技术。华人科学家卢煜明博士发明了一种新的“无创”产前检测技术，彻底改变了这一行业。
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胎儿细胞不够用

1963年10月12日，卢煜明出生于中国香港的一个知识分子家庭，父亲是精神科医生，母亲是音乐老师，从小受到科学和艺术的双重熏陶，经常阅读科学类书籍和杂志。卢煜明是典型的学霸，先在剑桥大学学习基础医学，后进入牛津大学学习临床医学，最终获得哲学博士和医学博士。
1987年，卢煜明刚刚进入牛津大学攻读博士学位时，就初步接触到PCR技术。PCR技术即聚合酶链式反应，是由美国生化学家凯利·穆利斯（ Kary Mullis ）于1983年发明。PCR技术利用DNA聚合酶的特性，可在短短1-2个小时内，让DNA分子1变2、2变4、4变8……从而让微量的DNA增加成百上千万倍，甚至上亿倍。由于使用方便，PCR技术迅速成为生物实验室的最常用技术之一，包括目前广泛采用的新冠病毒检测技术也是基于该技术，穆利斯也因这一发明获得1993年的诺贝尔化学奖。
卢煜明对PCR技术如此强大的功能非常着迷，很快在导师的实验室摸索PCR技术的诀窍。在之后短短两年，卢煜明以第一作者在《柳叶刀》等著名学术杂志上发表了4篇研究论文，都与PCR技术优化和应用有关，其中一项重要研究直接点亮了他的科学生涯。
当时正值产前遗传检测新技术研发的活跃期，很多科学家都在积极开发新技术，以求克服羊膜穿刺术等传统技术的缺陷，卢煜明则从1969年一项不太起眼的研究中获得了灵感。在这项研究中，来自美国加州大学旧金山分校的科学家发现，在孕妇的外周血（ 除骨髓之外的血液，一般从静脉采集 ）中存在极少量胎儿细胞，通过核型分析，确定含有男性胎儿细胞的绝大多数孕妇最后都诞下男孩。这一发现可用于胎儿的性别鉴定，但是操作过程较为繁琐，而且容易出错。
卢煜明此时也得知，PCR技术可通过扩增Y染色体的特异DNA片段来鉴定胎儿性别，于是他把这两项前人的发现巧妙结合起来，发明了简便快速的无创产前性别鉴定技术。该技术并不需要通过羊膜穿刺术等创伤性方法获取胎儿样品，只需要采集孕妇外周血就可完成胎儿的遗传检测。卢煜明和同事将这一方法用在19名怀孕9-41周的孕妇身上，其中12名孕妇血液中检测出Y染色体DNA片段，结果均生下男婴，而其他未检测到Y染色体片段的孕妇则全部生下女婴，似乎非常“靠谱”。
卢煜明非常兴奋，希望尽快将这一新技术推向市场，但是他很快发现自己有点高兴太早了。原来，大多数孕妇外周血中所含的胎儿细胞非常稀少，有时候需要从数万个，甚至数十万个母体细胞中才能分离出1个胎儿细胞。可想而知，在显微镜下要从数十万母体细胞选择一两个胎儿细胞，无异于大海捞针。更令卢煜明等人头疼的是，PCR检测技术经常出现假阳性，例如PCR检测结果显示是男婴，生下的却是女婴。尽管卢煜明和同事找到了降低假阳性率的方法，但是遗落到母体外周血中的胎儿细胞数量过少仍然是无法克服的障碍。
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胎儿DNA显威力

在之后的六七年里，卢煜明和同事一直试图找到突破口，却总是以失败而告终。1996年，卢煜明被两篇发表在《自然医学》杂志上的论文所吸引，来自瑞士日内瓦大学和美国约翰斯·霍普金斯大学医学院的研究人员分别独立从癌症患者外周血中检测到肿瘤细胞的DNA。
这两项研究让卢煜明茅塞顿开，卢煜明猜想，既然小小的肿瘤组织能将DNA释放到患者的外周血中，那么胎儿的DNA也有可能遗落在母体外周血中去。毕竟胎儿的体积要比绝大多数肿瘤大得多，如果真是这样，那自己这几年一直试图从孕妇血细胞中寻找胎儿细胞，就可能是个死胡同。
在科学研究中，能提出一些假设非常重要，但是实验验证更为重要。刚开始，卢煜明等人先用采集来的母体外周血进行Y染色体片段的PCR检测，效果并不理想，准确率只有10%-20%。怎么回事呢？
随后，卢煜明和同事查阅文献发现，血液中存在各种酶、蛋白质等杂质，可能影响PCR的扩增效率，于是从“煮方便面”的过程中获得了加热灭活的灵感。既然血细胞中胎儿细胞数量非常少，而血细胞又是酶类和蛋白质的聚集区，于是他们通过高速离心的方法，先将孕妇血液中的血细胞沉淀丢弃，只保留血浆，并让血浆中的一些纤维蛋白凝结，析出血清，随后让装有血浆和血清的试管在沸水中泡个“高温浴”（ 温度99℃ ），再对这些加热的血浆和血清进行PCR检测，结果在血浆和血清中检出男性胎儿的准确率分别达到了80%和70%。
这一无创产前遗传检测技术比卢煜明等人之前的方法省去了分辨和分离胎儿细胞的繁琐过程，而且灵敏度也大大提高，大概只需要5-10滴的血浆就能完成检测。卢煜明将这一方法称为“无细胞胎儿DNA检测技术”。随后，这项研究成果被发表在《柳叶刀》杂志上。这是世界上首次关于在孕妇外周血中发现胎儿DNA的报道，这篇论文后来也成为在全球产前检测领域被引用次数最多的论文。2016年获得汤森路透（ Thomson Reuters ）举办的年度引文桂冠奖，该奖项被认为是诺贝尔奖的风向标之一。
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持续改进出硕果

在1997年香港回归祖国的前夕，卢煜明决定回到香港，在香港中文大学任教和从事研究工作。不久，卢煜明将无细胞胎儿DNA检测技术应用到胎儿唐氏综合征、RhD基因型和其他遗传缺陷的检测上，展现了这一新技术的强大功能。随后十多年，卢煜明带着自己的科研团队不断地对这一技术进行完善和扩展，比如引入荧光定量PCR技术、新一代DNA测序技术等新方法，使得这一检测技术筛查唐氏综合征等疾病的准确率可达99.7%以上，而且可以在孕期8-9周前即可开展检测，均大大优于其他技术。目前，卢煜明团队还将无细胞DNA技术应用到肝癌、肺癌和结直肠癌等癌症的早期筛查上，也取得不错的成绩。
2011年，香港西诺格公司（ Sequenom ）在香港推出第一个无创产前检测产品，随后美国Illumina公司、瑞士罗氏公司和中国华大基因等公司相继推出自己的类似产品，使得无创产前检测技术产业应用明显加快。目前，卢煜明发明的无创产前检测技术已经累计在全球九十多个国家得到应用，每年服务于超过700万孕妇，无创产前检测已迅速发展成为一个蓬勃发展的大产业。综合多项国际咨询报告的数据，预计到2027年前后，全球无创产前检测市场规模将达到50亿-60亿美元。
卢煜明因为这一项重大发明获得无数荣誉和奖励，也被誉为“无创产前检测之父”。他相继当选英国皇家学会院士、美国国家科学院外籍院士和发展中国家科学院院士。2016年，卢煜明荣获了中国知名企业家联合设立的首届未来科学大奖中的生命科学奖，奖金跟诺贝尔奖相当。2017-2019年，他连续三年被权威科学期刊《自然生物科技( Nature Biotechnology )》评为“全球20位顶尖转化研究科学家”之一。2020年9月，卢煜明再次获得突破奖中的生命科学奖，个人奖金高达300万美元。卢煜明获得诺贝尔奖的呼声也越来越高。

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