丙肝病毒是什么，诺奖为何第八次授予病毒猎手？

▲ 哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·赖斯（Charles M. Rice）荣获2020年诺贝尔生理学或医学奖。

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• 丙肝病毒的发现是诺贝尔奖历史上第八项与病毒相关的基础研究成果。科学家用了十几年的时间才终于搞清楚这种既非甲肝、也非乙肝的新型病毒的真实面貌。
  

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文 | 南方周末特约撰稿 汤波

责任编辑 | 朱力远

2020年10月5日，瑞典诺贝尔奖委员会宣布，2020年诺贝尔生理学或医学奖授予哈维·阿尔特（ Harvey J. Alter ）、迈克尔·霍顿（ Michael Houghton ）和查尔斯·赖斯（ Charles M. Rice ），获奖理由是“发现丙型肝炎病毒”。当前，新型冠状病毒仍在全球肆虐，诺贝尔生理学或医学奖再次授予研究病毒的科学家，具有特殊的意义。
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多种病毒性肝炎

病毒性肝炎是最常见的人类传染病之一，目前已知有甲、乙、丙、丁和戊五种类型，其中乙型肝炎和丙型肝炎危害最大。据世界卫生组织估计，全世界每12个人中就有1人感染病毒性肝炎，而乙型肝炎感染者约3.9亿人，丙型肝炎感染者约1.5亿人，每年约有150万人死于与病毒性肝炎有关的疾病，包括肝硬化和肝癌。病毒性肝炎也是一类古老的人类疾病，其感染人类的历史至少可追溯到4万年前。但是其致病机理直到最近几十年才逐渐弄清楚，这主要得益于很多充当病毒“猎手”的科学家的不懈努力。
第一次、第二次世界大战期间，美国、英国、德国等国家的军队中都出现大量肝炎流行，相关研究也日益深入。一些科学家通过将肝炎患者的粪便或消化液喂给志愿者，或将患者的血清注射到志愿者体内，发现至少存在两种传播途径不同的肝炎。1947年，英国科学家麦卡勒姆（ F.O. MacCallum ）首次将当时发现的肝炎划分为流行性肝炎和血清肝炎两大类，前者主要通过粪-口传播，潜伏期短，即目前熟知的甲型肝炎，后者主要通过输血等方式传播，潜伏期较长，即乙型肝炎。
弄明白肝炎的传播途径后，还必须知道这些肝炎到底是由什么病原体引起的，才能彻底阻止肝炎的流行。美国遗传学家巴鲁克·布伦伯格（ Baruch Blumberg ）无意中发现了血清肝炎即乙型肝炎的致病微生物，揭开了围猎肝炎病毒的序幕。
20世纪50年代，当时在美国国立卫生研究院工作的巴鲁克·布伦伯格正在全世界旅行，忙于收集各地的人类血液样本，以研究人类的遗传变异，重点想弄清楚遗传变异与疾病易感性的关系。1964年，他和同事在澳大利亚原住民的血液中发现了一种特殊的表面抗原，布伦伯格将这种表面抗原称为“澳大利亚抗原”。不久，布伦伯格实验室一名技术人员碰巧也感染了乙型肝炎，结果这名技术人员与其他一些乙型肝炎患者体内均发现了澳大利亚抗原，因此布伦伯格推测这种抗原与乙型肝炎密切相关。1970年，英国科学家大维·戴恩（ David Dane ）等人通过电子显微镜观察到乙肝患者血清中存在病毒颗粒，确定乙肝是由病毒引起的。布伦伯格和同事发明了乙肝病毒血清筛查方法，以阻止乙肝病毒通过血液传播，他们还开发出第一代乙肝疫苗，大幅降低了乙肝感染率。
由于在乙肝病毒传播方面的出色工作，布伦伯格与另一名美国科学家丹尼尔·卡尔顿·加杜塞克（ Daniel Carleton Gajdusek ）分享了1976年诺贝尔生理学或医学奖。值得一提的是，加杜塞克因揭示新几内亚库鲁病的病因而获奖。库鲁病与羊的瘙痒症、疯牛病一样，都是朊蛋白病毒引发，主要因为新几内亚库鲁部落有食用死去亲人大脑的习俗，使得库鲁病得以在人群中迅速传播，后来由于食人习俗的根除，库鲁病也在人群中逐渐消失。
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新病毒是何方神仙？

布伦伯格在发现乙肝抗原的过程中，他的一名临床研究助理起到了非常重要的作用，他就是哈维·阿尔特。阿尔特1935年出生于纽约，1961年开始到国立卫生研究院担任研究助理，协助布伦伯格发现了乙肝抗原。1966年之后，阿尔特开始带领团队独立开展研究，不过他们研究的主要对象仍然是病毒性肝炎。
采用布伦伯格等人的乙肝病毒血液检测方法，因输血造成的乙肝感染率得以大幅降低，不过输血仍然会造成约10%的受血者感染肝炎，让人困惑。从20世纪70年代初开始，阿尔特和同事对这一现象开展了深入研究，发现这些肝炎既不属于乙肝，也不属于甲肝。阿尔特等人将这种肝炎感染者的血清接种给黑猩猩，结果这些黑猩猩出现了类似人类感染者的肝炎症状，证明这种“非甲肝”“非乙肝”的肝炎具有传染性（ 1989年被正式命名为丙型肝炎 ）。其他研究小组也证明了这种新型肝炎病毒的存在，大家希望能尽快分离出这种病毒，以阻止它们的传播。但是，在随后十多年里，多个研究团队尝试了各种方法，包括甲肝病毒和乙肝病毒的鉴定方法，均无法搞清楚这种新病毒是何方神仙。直到1988年，英国病毒学家迈克尔·霍顿（ Michael Houghton ）带领的一个团队才攻克了这一难关。
霍顿1950年出生于英国，1977年在伦敦国王学院获得博士学位，五年后进入美国加州凯龙制药公司工作。1988年，霍顿和同事从感染丙肝病毒的黑猩猩血液中提取DNA，对每个DNA片段进行鉴定，结果幸运地筛选出与丙型肝炎表面抗原匹配的DNA片段，却发现这个DNA片段并不属于黑猩猩。他们推测这一DNA片段属于丙肝病毒，而且通过实验加以证实。进一步研究发现，丙肝病毒其实是一种RNA病毒，属于黄病毒家族，西尼罗河病毒、登革热病毒和黄热病病毒都属于这一病毒家族。这是历史上首次直接用分子生物学方法鉴定病原体，开创了病毒研究的新领域——分子病毒学，促成许多新的病毒被鉴定出来。丙肝病毒被鉴定出来后，霍顿团队还发展了丙肝病毒的血清抗体检测技术，哈维·阿尔特团队也与霍顿团队合作，利用抗体检测技术对感染者进行检测。
显然，丙肝病毒的发现对于阻止丙肝因输血传播至关重要，不过丙肝病毒是如何导致肝炎发生的呢？美国华盛顿大学的病毒学家查尔斯·赖斯（ Charles M. Rice ）接过了这一接力棒。赖斯1952年出生于美国萨克拉门托市，1981年在加州理工学院获得博士学位，1986年进入华盛顿大学医学院，主要从事黄病毒的遗传研究。从1993年开始，赖斯与哈维·阿尔特的前同事史蒂夫·费斯通（ Stephen M Feinstone ）开展合作，系统阐明了丙肝病毒基因组特征，并通过丙肝病毒RNA注射到黑猩猩肝脏中，直接导致其感染肝炎，从而证明丙肝病毒是输血导致的丙肝病例的直接原因。值得一提的是，1973年，费斯通和同事首次通过电子显微镜从甲肝感染者的粪便中分离出甲肝病毒。
利用抗体检测技术可以对丙肝感染者进行检测。

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第八项获奖的病毒研究

由于在丙型肝炎研究领域的出色工作，哈维·阿尔特、迈克尔·霍顿和查尔斯·赖斯多次获得生物领域的国际大奖，其中阿尔特和霍顿于2000年获得拉斯克奖，赖斯也于2016年获得这一殊荣。拉斯克奖是国际上最具声望的生物医学奖项，被认为是诺贝尔生理学或医学奖的风向标，已有超过90位的拉斯克奖获得者最终获得诺贝尔奖。今年，这三位科学家将分享1000万瑞典克朗奖金（ 约合760万人民币 ）。
丙肝病毒的发现也是诺贝尔奖历史上第八项与病毒相关的基础研究成果。之前获得诺贝尔生理学或医学奖的病毒相关成果包括1954年的脊髓灰质炎病毒、1966年的肿瘤诱导病毒、1969年的病毒复制机制和遗传结构、1975年的肿瘤病毒、1976年的病毒相关慢性病、1997年的朊病毒致病机理和2008年的乳头状瘤病毒和艾滋病病毒。
这些病毒基础研究对于防控病毒引发的疾病非常重要，为传播途径阻断、病毒检测和筛查、疫苗研制和药物开发提供了关键支撑。据世界卫生组织数据，全球约有180个国家/地区引入了乙肝病毒疫苗，已在全球减少约130万人的死亡。丙型肝炎治疗的进展更加引人注目，治愈率已从1986年的6％跃升至2013年的80％以上。随着诊疗技术的进步，慢性丙型肝炎的治愈率将达90%以上，成为少有可以治愈的慢性疾病。科学家对病毒研究的不断深入，将为人类战胜新冠病毒等致命性病毒提供持续的动力。
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