No1 简述医学遗传学史1

遗传病的早期认识

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• 在古希腊希波克拉底（古希腊文：Ἱπποκράτης，前460年——前370年）之前，人们已经认识到，某些疾病会在家庭中传递。

希波克拉底

• 1500年前，犹太教法法典记载：对那些“易出血者”的男性家属免行割礼。
  这说明，那个时候的人们已经注意到了“血友病”的遗传现象。

犹太教的割礼

• 18世纪，Maupertuis研究了多趾/指及皮肤和毛发缺乏色素者（白化病）的家系，指出，这两种症状有不同的遗传方式。

多趾症与白化症

当然，那个时代描述这些现象的用词，绝非我们现在常用的“遗传、家系”等现代遗传学的术语。只是我们现在回头看，为当时的某些符合现代遗传学概念的发现重新命名而已。 这一点要心中有数哦~

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• 1859年，Boedeker首先确诊了尿黑酸尿症。这是最早报道的先天性代谢疾病。

这是现代自然科学为什么要用发表文章的方式来阐述科学家的发现的原因。就好像去天朝医院要 挂号一样，几块钱只是为了排个队而已（有些人还唧唧歪）。

• 现代遗传学的奠基人是孟德尔（Mendel，1822-1884），他是19世纪奥地利的僧侣。

Mendel

• • 1866年，他发表了他的植物实验--豌豆杂交实验。他发现黄豌豆和绿 豌豆植株进行杂交，子代都是黄豌豆，黄对绿是显性遗传。子代再次自花授粉时，第二代豌豆则有黄有绿。

豌豆杂交实验

• • Mendel认为，遗传性状是由成对的遗传因子决定的。在生殖细胞形成的时候，这些成对的遗传因子分开，分别进入两个生殖细胞中去。这就是Mendel第一定律，也称为分离律（Law of Segregation）。
• • 同时，他又提出，在生殖细胞形成的时候，不同对的遗传因子可以自由组合。这就是Mendel第二定律，也称为自由组合律（Law of Independent Assortment）。
• • 这两个定律是Mendel遗传因子学说的中心内容。

• 孟德尔是一个有梦想的人，家境很贫寒，不得已才去做僧侣，也就是修道士。他在修道院的花园里搞实验，也遭遇了很多白眼和讥讽。还好修道院的院长对他很宽容。

• 据说孟德尔的部分实验数据太理想化，以至于后来重复他实验的人认为他可能“修饰”过数据。
• 他的实验过于超前，所以文章发表后并未引人注意。只到35年后的1900年，才有其他科学家在做植物实验时发现了这些现象，才发现了他的工作。 后人尊重他为现代遗传学的奠基人。

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• 随后，研究者试图将Mendel的学说套用于人类。

• 1903年，Farabee指出，短指/趾为显性性状。这是第一例人类显性遗传性状的发现。

• 1901年，Garrod和遗传学家Bateson一起，发现尿黑酸尿症是隐性遗传。

科学界将Mendel遗传定律套用在人类身上，敲锣打鼓的寻找符合定律的现象。这是好事。但是，人类的遗传又那是豌豆开花那么简单？（豌豆吐槽，其实我的遗传现象还是很复杂的~~~）大多数人类疾病都是多基因遗传，并且和环境影响密不可分

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• 1903年，Sutton和Boveri分别注意到，Mendel（理论上的）遗传因子的行为和生殖细胞形成和受精过程中染色体的行为非常类似。于是，两人提出，遗传因子就在染色体上。染色体遗传学说诞生。

染色体

• 1909年，Johannsen将遗传因子改称为基因（Gene）。

• Mendel学说中，遗传因子是一种从实验结果中推论出来的假想的东西。换句话说，就是Mendel并没有指出这是个啥东西，只是为了解释实验结果提出的一个假设，文科生脑补数学推理过程。所以，将染色体与遗传因子联系起来是一件大事。

• 其次，Gene这个词实际上早于分子生物学发现所谓的“基因”。后面会详细讲基因是什么。所以，我们在经典的遗传学著作中，会发现很多基因的这，基因的那的文字描述。这实际上与现在我们所说的基因的概念是不同的！ 请牢记这一点~
• 还有，Gene这个词非常伟大！影响后续100年，未来或许还会影响下去。p.s.起名字也很重要~

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• 1905年前，大多数遗传实验是在植物上进行的。1905年，Castle使用果蝇（Drosophila）进行了遗传学实验。小动物有以下好处：1年可以繁殖20-25代；只有4对染色体，研究方便。

果蝇

果蝇照片

• 1910年，美国哥伦比亚大学的Morgan及他的学生Sturtevant、Bridges和Muller发现果蝇的性状可以分为4个遗传连锁群（Linkage Group），与果蝇的染色体数目一致。

• • 染色体是遗传因子的传递单位，母系细胞内一条染色体上的连锁基因也是一起传递给子代细胞的，这称为连锁律（Law of Linkage）。

果蝇的连锁律

• • 但是连锁不是绝对的，在生殖细胞形成的过程中，同源染色体之间可以进行某个片段的交换，使连锁基因发生重新组合，这称为交换律（Law of Crossing-over）。

果蝇的交换律

• 果蝇就是家庭里常常围着水果飞的小虫子。据说，Morgan他们做实验时，用一根香蕉吊在实验室里，饲养果蝇。想想也是够奇怪的~~

• 交换律就是对现代分子生物学中说的基因的同源重组这种现象的总结。只是那个时候还没有确认基因到底是什么

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• Johannsen也是第一次提出了基因型（Genotype）和表现型（Phenotype）概念的人。

• • 基因型是指某个个体的遗传结构
• • 表现型是指环境条件与基因型相互作用，而使个体呈现的性状

• 1875年，Galton就提出了先天（Nature）和后天（Nurture）的概念。他特别指出了双胞胎（同卵双生）的例子，指出环境的作用。

Galton

• • 他对于体质和才能的遗传特别感兴趣。他讲统计概念--回归系数引入遗传学，借以估计各种亲属间的相似程度。Galton的工作为后续人类遗传学中涉及数学问题的研究树立了良好的榜样，也奠定了遗传统计学的基础。
• • Galton还提出了改进人和动物遗传素质的概念，称为优生学（Eugenics）。被政治人物采用，并无限扩大，导致20世纪30-40年代的反科学、反人道的优生运动。

• 1914年，Adams发表论文，探讨了先天性疾病、家族新疾病和遗传性疾病的差别，涉及了一些遗传病的基本问题，并逻辑性的推论到遗传的一些基本原理。

• 基因型和表现型是现代遗传学、现代分子生物学中常常使用的两个概念。彼时，Galton使用双胞胎的例子，想说明基因型相同，即基因构成相同，而受环境影响会出现表现型不同的现象。此时，在现代分子生物学中，这两个概念一同出现时，不再特指环境的影响，而仅仅表述的是基因构成与表现性状。例如，在遗传性肿瘤中，因BRCA1/2突变导致的遗传性乳腺癌，有些基因型是单BRCA1突变，有些则是两条同源染色体都突变。它们基因型不同，而表现型相同。而有些突变携带者，一些发病，一些未发病。这是基因型相同，而表现型不同。原因有环境的因素，也有基因上的因素。后者可以参考安吉丽娜朱莉的例子。

• 优生学的出发点是良好的。然而，当时人们对人类遗传的理解有很多不足和不可知。但是，常规的婚前检查和孕前检查、产检还是必要的。

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to be continued

注：
1 大部分内容来自人卫第2版《医学遗传学》；
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