来自基因与环境双重威胁的结直肠癌-天津朗汉迪健康咨询中心

结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，与高脂肪低纤维素饮食、大肠慢性炎症、大肠腺瘤、遗传因素相关。

1.遗传性结直肠癌简述

其实，由基因突变引起的遗传性结直肠癌在大多数结直肠癌患者中是比较罕见的，在全球所有结直肠癌病例中，由Lynch综合征或家族性腺瘤息肉病(FAP)等遗传综合征引起的病例约仅占总病例的5%。此外，在35岁前或更早些时被确诊为结直肠癌更是并不常见，仅占据结直肠癌总发病率的1.5%!但是，通过研究却惊奇的发现，这些在35岁之前被确诊为结直肠癌的患者中有35%的人本身是有基因疾病的，也就是说35岁前被确诊为结直肠癌的患者中有三分之一源自遗传!这是来自基因的威胁!

遗传性结直肠癌是由胚系基因或某基因上游的启动子发生胚系改变引起的、在多种遗传性综合征基础上发生的结直肠癌。遗传性腺瘤性结直肠癌综合征(FAP)是在家族性腺瘤息肉病的基础上发生的，是一种常染色体显性遗传病，由结肠腺瘤息肉基因发生胚系突变引起，常常有结肠外表现，包括胃和十二指肠息肉、骨瘤、牙齿异常、硬纤维瘤、甲状腺和脑瘤、先天性视网膜色素上皮肥大、表皮样囊肿等。遗传性非息肉性结直肠癌(LS)是遗传性结直肠癌最常见的综合征，占所有结直肠癌的2%-3%，主要是由于错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2种系突变导致，也有报道称MLH3、PMS1和EXO1突变也和LS相关。该病是常染色体显性遗传，但由于外显率不全、发病年龄、进行筛查和预防性手术等原因，并不是所有的LS相关基因变异携带者的父母都是肿瘤患者。

经典FAP息肉发生在青少年，而轻型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)患者往往在成年后发生息肉。尽管有些需要接受外科结肠切除，但一部分患者通过内镜治疗即可控制。而且，AFAP的患者发生结肠外肿瘤和硬纤维瘤的机会较低。FAP和AFAP都是由APC基因变异导致的。APC是抑癌基因，在wnt信号通路中起负性调控作用，与细胞迁移、粘附、转录激活以及细胞凋亡相关。APC基因突变会导致截断蛋白产物的产生，促进肿瘤的发生发展。家族性结直肠癌X型是指两代人中有3位亲属罹患结直肠癌，其中有1位在50岁以前被诊断，但是又没有携带错配修复基因、或没有发生错配修复突变引发的肿瘤。MUTYH相关息肉病(MAP)是常染色体隐性遗传病，以结直肠多发息肉为特点。临床表现上与FAP及AFAP类似，但平均发病年龄接近中年，为50岁上下。

值得强调的是，此“遗传”非彼遗传，癌症是不会先天遗传的，但是后天你的某个基因容易改变，那么你就容易得某种癌症，即所谓的“易感性”。确切的说，应该是基因和染色体异常产生对癌症的易感性。所以，所谓的肿瘤遗传，实际上并不是肿瘤本身在遗传，而是患肿瘤的易感性在遗传。

2.结直肠癌的表观遗传学

与正常结直肠组织相比，结直肠癌组织中存在大量的5-甲基胞嘧啶的缺失，已证实基因启动子区发生的异常甲基化参与调控细胞凋亡、肿瘤转移及侵袭、细胞周期调控、信号转导通路和耐药基因等，从而导致结直肠癌的发生。微卫星不稳定性(MSI)是结直肠发生癌变的一条基本通路，主要与DNA碱基错配修复基因MLHI和MSH2等出现异常有关。DNA碱基错配修复基因启动子高度甲基化导致DNA碱基错配修复蛋白表达低下甚至缺失，导致MSI，从而参与结直肠癌的发生发展。

大量实验表明miRNAs在CRC起始阶段及进展过程中起重要作用。许多表达异常的miRNAs可通过干扰重要基因，如肿瘤致癌基因和抑制因子的正常活性而发挥相关功能。目前以miRNA为基础的治疗方案对人类最大的挑战是miRNAs靶向基因治疗的特异性，有效性及安全性。体内研究表明血清中药物易降解、细胞间传递障碍、非特异性组织分布、内吞溶酶体运输困难是miRNAs靶向基因治疗的主要局限性。

CRC异种移植物模型体外研究显示，HDAC6小分子抑制剂可诱导细胞凋亡，阻断细胞增殖来控制肿瘤细胞生长。在CRC细胞系中联合应用拉帕替尼(酪氨酸激酶抑制剂)和帕比司他(HDACi)与单独用药相比具有更强的抗肿瘤活性。亦有研究报道他汀类药物可通过影响Zeste基因增强子同源物2(EZH2)的表观遗传机制降低CRC风险，其与HDACi联合使用可明显阻滞CRC肿瘤细胞的生长。由此推测HDACi与现有的抗肿瘤治疗手段(化疗或靶向治疗)联用有望进一步提高HDAC抑制剂的疗效。

遗传学在结直肠癌预防和治疗中的成功整合，将有助于减轻整个社会在结直肠癌方面的负担。表观遗传学改变作为一种驱动因素与基因变化共同参与CRC的起始及发展过程。迸一步分析基因表达以及引起DNA甲基化、组蛋白修饰等变化的环境因素在CRC中的具体分子机制以期为早期诊断、治疗及疗效预测提供更广阔的思路。

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