2020-03-10 NG 病毒与肿瘤

The landscape of viral associations in human cancers
NG 2020
全文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-019-0558-9
作者：PCAWG和德国癌症研究中心Peter Lichter课题组

Abstract

1. Viruses were detected in 382 genome and 68 transcriptome datasets. 356名癌症患者中发现了总共23种不同病毒类型。
2. 头颈癌中HPV和驱动程序突变的显著排他性，以及HPV与APOBEC突变特征的关联，这表明抗病毒防御受损是宫颈癌、膀胱癌和头颈癌的驱动力.
3. 对于HBV、HPV16、HPV18和腺相关病毒-2(AAV2)，病毒整合与基因组拷贝数的局部变异有关。
4. TERT启动子的整合与端粒酶的高表达有关，这明显激活了这一肿瘤驱动过程。
5. 在肾癌患者中，内源性逆转录病毒(ERV1)的高水平表达与较差的生存结果有关。

"在分析整个癌症基因组时，我们发现的病毒痕迹比以前仅基于研究RNA的早期研究多得多" WGS v.s RNA-seq
对平均测序深度至少为30倍的肿瘤基因组的分析，发现了比仅对全转录组数据的调查更多的病毒阳性病例，而全转录组数据是大多数以前的病毒研究中分析的搜索空间。这可能主要是由于病毒在给定的肿瘤组织中没有或只有微弱的转录活性。

基于WGS的病毒检测在精确度和召回率方面表现出与针对HBV的靶向PCR相似的性能，表明该方法对检测病毒是敏感的。

宫颈癌

19/20 宫颈癌 (+)

figure 5

HPV16和HPV18(宫颈癌和头颈癌)检测到高置信度整合事件。大多数这些整合事件分布在染色体上，相当数量的病毒整合发生在内含子区域(40%)，而只有3.4%的整合发生在基因编码区。（figure S7）

figure S7 作为染色体和基因组位置函数的病毒整合事件的数量。A，显示了检测到的HBV、HPV16和HPV18病毒整合事件的数量与人类染色体的关系。每个堆叠条形图中的数字表示为每个病毒和每个染色体检测到的整合事件的数量。b，显示在面板A.c所示的三种病毒类型上平均检测到的每条染色体的整合事件总数的百分比，检测到HBV、HPV16和HPV18的病毒整合事件的数量作为宿主基因组位置的函数。每个堆叠条形图中的数字表示为每个病毒和每个基因组位置检测到的整合事件的数量。

没有证据表明SCNA与其他整合病毒如HPV16和HPV18有关(fiugre S8a，b)。

在20个样本中检测到HPV16整合事件。在宫颈癌和头颈癌样本中发现了病毒整合位点的基因组簇(figure S7f)。

在7个肿瘤中检测到HPV18整合事件(图5B)，其中最显著的整合事件簇影响宫颈癌样本中的TALDO1 (NGC=4)(figue S7g)。

figue S7 f，显示在宿主的基因编码区或基因启动子区域在头/颈和宫颈癌中检测到的HPV18整合事件的数量。g，显示在宿主的基因编码和/或基因启动子区域在头/颈和宫颈癌中检测到的HPV16整合事件的数量。

头颈部(品红)和宫颈癌(蓝色)中HPV16和HPV18的整合位点检测。
带星号的基因标签表示HPV18病毒整合。

figure 5B

在两个不同的长非编码RNA(LncRNAs)LINC00111和浆细胞瘤变异易位1基因(PVT1)(致癌的lncRNA45，46)中也观察到整合事件。在HPV16整合的情况下，这两个基因的表达都强烈增加。

使用PCAWG SNV ，我们发现在高置信度病毒整合位点的±10，000 bp内发生的突变数量显著增加(每个样本的平均突变数量:0.41(HPV16+)对0.14(HPV16+)，P=0.02；figure S8c，d)。值得注意的是，与随机的基因组背景相比，整合位点在共同的脆性位点附近(<1，000bp)富集(P=0.0018，Kolmogorov-Smirnov检验)。
这些结果表明，HPV16的整合要么反映了有利于病毒整合的染色质特征，如脆性位点或DNA修复复合物访问受限的区域，要么反映了整合的HPV16对宿主基因组的影响。对于其他病毒的整合位点，没有看到这样的相关性。

讨论
已知的HPV16和HPV18在几个肿瘤实体中的因果作用，引发了癌症预防中最大的措施之一，这是广泛阐明相关致病过程的动机。然而，对wgs和rna-seq数据集的综合分析揭示了更多的新发现。虽然我们证实了头颈部肿瘤中HPV感染和TP53、CDKN2A和TERT突变的排他性，但我们也可以将病毒的存在与突变签名2。这些可以用APOBEC的活性来解释，APOBEC的作用之一是改变病毒基因组序列，作为抵抗病毒的一种细胞防御机制。这种激活可能在引入进一步的宿主基因组改变方面具有重要功能，因此，构成了驱动肿瘤发生的重要机制。
此外，病毒阳性的头颈癌样本的T细胞和M1巨噬细胞表达信号的丰度要高得多，这与最近描述的头颈部鳞状细胞癌的亚型一致，这些亚型在病毒感染和炎症特征方面有所不同。

比较
HPV和HBV/EBV的显著不用：
没有观察到在宫颈或其他组织中发现的EBV阳性样本中APOBEC特征的丰富和表达的变化。
HPV与TERT无关