抗生素(ATB)使用对肿瘤患者免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗疗效的影响：纳入2740患者的Meta分析
Antibiotic use and the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: a pooled analysis of 2740 cancer patients
1.背景介绍
上次我们深刻学习了肿瘤突变负荷（TMB）水平会影响肿瘤免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗疗效的关系：高TMB组的晚期肿瘤患者使用ICIs治疗的疗效更好，且在高TMB组，ICIs的治疗患者在OS\PFS明显优于常规化疗组。今天让我们来继续学习一篇依旧和晚期肿瘤患者ICIs疗效相关的文章，但是今天我们的主角是：抗生素(ATB)。
最近越来越多研究表明，接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者，如果在ICIs治疗前1-3个月，或者ICIs治疗期间，或者ICIs治疗1-3月后，有抗生素治疗病史（无论口服还是静脉注射)，与未使用抗生素的病人相比，在OS和PFS上显示出明显缩短的趋势。抗生素影响ICIs疗效的机制可能在于：因为健康的肠道微环境在肿瘤的免疫反应至关重要，是免疫系统重要的调节剂，而抗生素的使用会破坏肠道的微环境，从而影响ICIs的疗效。且抗生素对肠道微生物的这种破坏从开始使用抗生素时便发生，一直会持续影响3个月。当然也有部分研究结果表明：抗生素暴露的病人与无抗生素暴露在OS/PFS上没有显著性差异。
因此，为了进一步明确抗生素和肿瘤病人ICIs疗效的关系，作者做了以下共纳入2740个患者的Meta分析。
2.方法
2.1检索策略和纳入(排除)标准
作者从PubMed, Embase, American Society of Clinical Oncology, 以及 European Society of Medical Oncology databases 中检索了包含接受ICIs治疗的晚期或转移性肿瘤患者，且有ATB使用记录、有PFS和OS数据的临床试验，检索时限从数据库建立至2019年5月。
纳入标准：
1）患者：被诊断患有实体癌的仅接受ICI治疗（PD-1，PD-L1或CTLA-4抑制剂）或与全身化疗联合使用的患者，而ICIs联合局部治疗的患者被排除在外。
2）干预：在开始ICI治疗之前和/或期间和/之后给予ATB，无论持续时间和剂量如何。
3）比较：对照组未接受ATB治疗。
4）结果：两个主要结果OS和PFS。
2.2 数据提取
作者从纳入文献中提取了以下内容：第一作者，发表年份和国家，研究设计，癌症类型，ATB使用的定义，ICI药物的类型，样本量，年龄和结局指标。
2.3统计学分析
作者使用Stata软件进行分析，主要结局是OS，次要结局是PFS，使用HR和相应的95％CI来测量ATB使用与ICIs疗效之间的关联。
3. 结果
3.1检索结果和纳入文献基本特征描述
作者从719篇研究中通过严格的纳入排除标准，最终纳入19篇研究，共2740名患者。
纳入文献中：
14项研究使用ICIs类型是抗PD-1 / PD-L1抑制剂，3项研究中使用的是抗PD-1 / PD- L1抑制剂和/或抗CTLA-4抑制剂，另外两项研究没有报告ICI药物的类型。
文献纳入流程图：
纳入文献的基本特征：
3.2 主要结果OS
该项分析总共纳入17项研究，结果表明：
在接受ICIs治疗的肿瘤患者中，ATB的使用与OS呈负相关，与未使用抗生素的队列相比，ATB具有更短的OS（HR 2.37，95％CI 2.05-2.75，P <0.001）
亚组分析（具体结果见最下的汇总表格）：
亚组分析1：基于ATB使用时间进行亚组分析，结果显示：不论ATB使用时间在ICIs治疗之前、期间还是之后，ATB的使用皆与OS成负相关，P值皆小于0.001，但是，ICIs治疗前一个月内ATB使用的OS的HR（HR：2.23）大于ICIs之前两个月内的HR（HR：1.97），显示ATB使用时间距离ICIs治疗时间越近，对其疗效的影响越大。
亚组分析2：基于不同癌症类型进行亚组分析，结果显示：当单独分析非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌（RCC）和尿路上皮癌（UC）时，ATB的使用仍然与OS呈负相关（NSCLC：HR 2.68，95％CI 2.19–3.28，P <.001；RCC：HR 1.68，95 ％CI 1.00–2.83，P = .052；UC：HR 2.01，95％CI 1.23–3.29，P =.005）
亚组分析3：基于ICIs药物类型单独行亚组分析，无论是单独分析某一类ICI，还是综合分析，皆与OS成负相关（PD-1抑制剂：HR 2.45，95％CI 2.04–2.97，P <0.001；PD-1 / CTLA-4 / PD-1 + CTLA-4抑制剂：HR 2.23，95％CI 1.68–2.97，P <0.001）
3.3 次要结果PFS
该项分析总共纳入15项研究，结果表明：
ATB的使用显着降低了接受ICIs治疗的患者的PFS（HR：1.84，95％CI：1.49–2.26，P <.001）
亚组分析（具体结果见最下的汇总表格）：
亚组分析1：基于使用ATB使用时间进行亚组分析，结果显示：不论ATB使用时间在ICIs治疗之前、期间还是之后，ATB的使用皆与PFS成负相关，皆具有显著的统计学差异。
亚组分析2：基于不同癌症类型进行亚组分，当单独分析非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌（RCC）时，ATB的使用仍然与PFS呈负相关（NSCLC：HR1.79，95％CI 1.29–2.49，P <.001；RCC：HR 2.12，95％CI 1.51–2.96，P <0. 001）。
亚组分析3：基于ICIs药物类型单独行亚组分析，无论是单独分析某一类ICI，还是综合分析，皆与PFS成负相关（PD-1抑制剂：HR 1.92，95％CI 1.43-2.58，P <0.001；PD-1 / CTLA-4 / PD-1 + CTLA-4抑制剂：HR 1.63，95％CI 1.13–2.36，P <.001）。
4.结论
该篇Meta着重研究ICIs治疗的癌症患者中，抗生素暴露与患者临床预后（OS和PFS）之间的关系，结果显示：在接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者中，在ICIs治疗前/治疗期间/治疗后的1-3月内有抗生素暴露病史（无论静脉或口服），对比于无抗生素使用的病人，皆有着更短的OS和PFS，显示出更差的临床预后，两组之间的差异具有显著的统计学意义（OS：HR 2.37，95％CI 2.05-2.75，P <.001；PFS：HR 1.84，95％CI 1.49–2.26，P <.001），且抗生素暴露时间与ICIs治疗时间越近，该差异越明显。同时当作者单独分析某单一癌肿时（如:NSCLC、RCC等），该差异仍然存在。
以上结果警示我们，在使用ICIs治疗肿瘤患者时，临床医生要谨慎对待抗生素使用问题。
