CMR（IF=50.129）重磅综述|肠-脑轴新疗法：肠道菌群如何影响人类神经系统疾病

人体充满了大量的共生微生物，包括细菌、病毒和真菌，统称为人体微生物组。微生物最初获取发生在外部和母体环境中，其中绝大多数定殖于胃肠道（GIT）。这些微生物群落在免疫系统、中枢神经系统和GIT系统的成熟和发育中发挥着核心作用，并且还负责基本的代谢途径。宿主遗传易感性、环境因素、生活方式、饮食、抗生素或非抗生素药物使用等多种因素，都会影响肠道菌群的组成。最近的研究强调，肠道菌群失衡与神经系统疾病的发生和发展有关。此外，微生物组-宿主相互作用的表征提供了对新治疗策略的见解。与肠道微生物组相关的干预措施在治疗神经系统疾病（包括自闭症谱系障碍、帕金森病、精神分裂症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、癫痫和中风）的临床研究中前景广阔。本综述旨在全面概述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用，特别强调基于微生物的疗法/或诊断微生物生物标志物的潜力。本综述还讨论了在神经系统疾病中使用益生菌、益生元、后生元、合生元和粪便微生物群移植的潜在健康益处。

中文标题：肠道菌群如何影响人类神经系统疾病

发表时间：2022.01

发表期刊：Clinical Microbiology Reviews

影响因子：50.129

DOI: 10.1128/CMR.00338-20

目录

Q1、绪论

Q2、普查对象要做什么？

2.1微生物群的发展

2.2肠-脑轴相互作用的神经元通路

2.3肠道和大脑之间的化学信号

2.4在精神病学的背景下研究的MGBA

2.5肠道微生物群和神经发育

2.6肠道微生物-通过免疫系统传递的大脑信号

Q3、肠道微生物群和衰老

Q4、神经发育障碍中的肠道微生物群

4.1自闭症谱系障碍

4.2精神分裂症

Q5、肠道微生物群和神经组织退化性疾病

5.1多发性硬化

5.2帕金森病

5.3阿尔茨海默病

5.4癫痫

5.5中风和脑损伤

Q6、微生物干预在神经系统疾病中的作用

6.1粪便微生物群移植

6.2益生菌

6.3益生元

6.4合生元

6.5后生元

6.6精神病学和微生物组

Q7、结论和未来目标

1、绪论

微生物已经在地球上生活了数十亿年，这些生物几乎可以在自然界的每个栖息地中找到。丰富多样的微生物群落也共存于宿主生物体的体内，包括人类。细菌和它们的宿主不断地交换基因和代谢物。在宿主-微生物相互作用的微观世界下，微生物具有许多代谢途径、交换信号、与宿主的交流、介导不同的复杂途径，是宿主进化的重要驱动因素。人体被大量不同的微生物物种所占据。人类体内的大多微生物，包括细菌、病毒、真菌和古细菌，都定殖在人类的胃肠道（GIT）中，被称为“肠道微生物群”。在过去的20年里，微生物组的研究以显著的速度加快，证明了这些共生微生物群影响人类日常生活的大量方式。研究已经发现，肠道微生物在宿主生理、健康和疾病条件下都有影响，可以被认为是宿主病理的中心调节因子。DNA测序和微生物组生物信息学的进步导致了更便宜但更复杂的结构和功能微生物群分析。有趣的是，人体99%的遗传信息都是由微生物引起的，总共有超过1亿个基因。考虑到人类-微生物群的共同进化，微生物群在所有身体系统的发展和运行中起着关键作用。尽管我们的亲本基因组在宿主的寿命中是一致的，但微生物群是动态的，多样的，能够外部输入，突出了其作为临床/治疗干预的新靶点的能力。肠道微生物群在一些生理过程中起着重要的作用，如维持稳态、免疫调节和对中枢系统（CNS）和肠神经系统（ENS）的调节。此外，对小鼠模型的研究也表明，微生物群在中枢神经炎症、神经发育、情绪和行为中起着关键作用。肠道微生物群落的生态失调与各种中枢神经系统（CNS）疾病特别相关。越来越多的证据表明，中枢神经系统、微生物区系和肠道之间存在一个双向的肠-脑通信系统：即微生物-肠-脑轴（MGBA）、阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化症（MS）、帕金森病（PD）和精神分裂症（SCZ）。特别是，AD患者的双歧杆菌数量减少。此外，抗炎细菌，如粪球菌属、玫瑰球菌属和蓝氏菌属，在PD患者的粪便样本中明显较少。根据另一项对自闭症谱系障碍（ASD）儿童的研究，细菌的相对数量和总体多样性显著减少。在这篇综述中，我们讨论了肠道微生物群与神经系统疾病有关的中枢神经系统功能之间的关系（图1）。

图1 神经系统疾病中肠道微生物群与中枢神经系统功能的关联

2、微生物组-肠-脑轴

2.1微生物群落的发展

微生物在人体中的最初定植发生在出生时，即胎儿在子宫中接触到母体微生物群。一些研究表明阴道分娩或剖腹产分娩影响新生儿微生物组的播种过程，导致其微生物组的明显差异。生命第一阶段的其他因素，包括分娩期间母体与胎儿之间的微生物交换、早产、母乳喂养、宿主遗传、环境、母体感染、肥胖和压力，以及抗生素和非抗生素暴露等，可以显著干扰新生儿的微生物组谱。定殖在GIT中的微生物组成在整个生命中是相对稳定的，每个人都是独特的。

对GIT微生物区系的代谢活性和微生物-宿主相互作用的研究揭示了这些微生物群落在维持宿主内稳态和健康方面的必要性。换句话说，GIT和大脑之间复杂的生化信号，被称为肠-脑轴（GBA），是由中枢神经系统、ENS和胃肠道（GI）微生物群介导的。最近对GBA的研究表明，肠道微生物群参与这些双向相互作用的重要性，即通过神经、免疫、体液和内分泌联系，在大脑内与GI微生物群相互作用，反之亦然。在过去的几年中，对GBA的研究得到了显著的思考，因为胃肠道菌群的失衡会影响大脑的生理、认知和行为。人类胃肠道微生物群包含超过100多种细菌，包括两种主要的细菌门，即厚壁菌门和拟杆菌门，以及较少的放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和疣微菌门。衰老、感染、药物、疾病、营养等各种因素均可能会影响微生物群和人类健康。

2.2肠-脑轴相互作用的神经元通路

肠道与大脑的交流有两种神经解剖学途径。首先，大脑和肠道直接通过迷走神经（VN）和脊髓中的自主神经系统（ANS）进行交流。第二，GIT的双通讯ENS，除了ANS和VN外，还导致了肠道和大脑内的双侧相互作用。细菌通过VN和刺激ENS传入神经元，在大脑和胃肠道菌群之间建立直接的神经连接。此外，迷走神经的激活代表了抗炎作用，以及迷走神经活动对肠道微生物群以及益生菌茎的许多积极影响。一些临床前调查显示，肠道疾病的病理生理学和发病机制，包括炎症性肠病（IBD）和应激性结肠综合征（IBS），除了神经疾病和精神疾病，包括焦虑、抑郁、ASD、AD、MS和PD，均会影响肠道微生物群失衡或“失调”（图2）。

图2 微生物群和大脑之间通过肠-脑轴（GBA）的分子通信途径

2.3肠道和大脑之间的化学信号

由于微生物群-肠-脑轴（MGBA）中存在多种相互作用，胃肠道微生物群与中枢神经系统的通信主要是通过免疫相关、神经、内分泌和代谢信号通路。利用神经递质如多巴胺、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺或5-羟基色胺（5-HT）、神经肽、激素（下丘脑-垂体-肾上腺[HPA]轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌）和短链脂肪酸（SCFAs），大脑和肠道内的微生物相互通信（图2）。此外，肠道微生物群对神经递质分泌的调节也有影响，如血清素。例如，婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸来影响中枢血清素的传递，而血浆色氨酸是血清素水平的前体。也有报道称，一些神经递质，包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素，都是由不同种类的细菌合成的。微生物衍生的代谢物，包括维生素、神经活性代谢物（如SCFAs）和神经递质，介导双向的MGBA相互作用来调节宿主的神经生理学和免疫力。由于血-脑屏障（BBB）和几个反馈回路会抑制直接进入大脑，因此这些微生物产品如何影响大脑功能仍有待阐明。因此，它们直接通过血-脑屏障进行运输，或通过神经内分泌、免疫或迷走神经通路间接发挥影响。

2.4在精神病学的背景下研究的MGBA

如前所述，肠道细菌物种可以通过多种机制与中枢神经系统相互作用，如改变微生物种群，刺激免疫系统，通过神经途径和色氨酸代谢途径和通过微生物代谢物。胃肠道菌群可以通过合成或模拟不同的神经活性化合物来影响中枢神经系统，如血清素、褪黑激素、组胺、GABA、乙酰胆碱和儿茶酚胺。此外，微生物碳水化合物发酵的SCFA产物也可以通过进入体循环来影响中枢神经系统。此外，胃肠道微生物群还能产生多种蛋白质和神经营养因子，如突触后密度蛋白95（PSD-95）、突触素和脑源性神经营养因子（BDNF）。据报道，其他几个因素也会影响MGBA，包括肠道微生物群、可渗透性肠道和对食物抗原的过敏性。VN可以将GIT中的内分泌、神经元和微生物的改变转移到大脑。最近对GBA的研究表明，肠道微生物群参与这些双向相互作用的重要性，即通过神经、免疫、体液和内分泌联系，在大脑内与GI微生物群相互作用，反之亦然。抗生素和非抗生素药物、胃肠道神经调节剂/神经递质、感染性或非感染性因子、必需代谢物和感觉迷走神经元共同将肠道状态所需的信息传递到中枢神经系统。因此，各种传入和传出通路参与了GBA的功能。通过MGBA、HPA、CNS饱腹感调节区和感觉神经元合成的神经肽的双向连接，可以影响GI微生物群落的组成。这些相互作用可以影响几种以炎症为主的疾病的发病机制，如ASD和ADHD，以及情绪和焦虑障碍。Chrobak等人报道慢性炎症可能在重度抑郁症（MDD）的病因病理学中发挥重要作用，肠道细菌物种的体内平衡失调可能导致这种炎症，这表明胃肠道微生物群在影响大脑的发展、情绪和行为中起着核心作用。这些作者得出结论，生理和情绪压力可以影响肠道微生物组的组成。Jacka等人还报道称，饮食干预有望成为通过调节肠道微生物群来改善精神疾病的潜在目标。         一些神经精神障碍和行为障碍与反应性应激状况相关，包括慢性应激、HPA轴应激反应失调、个体应对技巧和策略以及对压力的适应力，现在发现这些是通过调节肠道微生物组可能改变的目标。通过胃肠道微生物菌群与应激和饮食等其他环境风险因素之间的双向相互作用，有人提出针对肠道微生物群可能会影响精神和行为障碍的预防和治疗。然而，这一课题仍需进一步的研究。

2.5肠道微生物群和神经发育

大脑发育是一个复杂的过程，通常从妊娠第三周开始，一直持续到青春期后期。影响大脑发育的因素多种多样，其中胃肠道菌群的作用最近已被发现。最近，肠道微生物群在行为调节中的影响已经在啮齿动物和人类中得到证实。此外，关于健康的微生物群与神经系统和神经回路的适当发展之间的相关性也有很多研究。超过100万亿个的微生物居住在GIT中。不同的因素，如分娩方式、喂养类型、母亲的饮食、抗生素和非抗生素用药等，对婴儿肠道微生物组组成及其成熟有显著影响。生命的前3年被认为是其形成胃肠道微生物群和脑突触发生的中心时期。此外，对无菌（GF）小鼠模型的研究表明，胃肠道微生物菌群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比特定的无病（SPF）小鼠强烈得多。此外，有报道称，GF-小鼠模型中突触发生标志物水平的降低，包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95，突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果，肠道菌群似乎在大脑发育过程中形成神经网络中起着核心作用。如前所述，中枢神经系统功能和GIT之间存在一种联系，被称为大脑和肠道之间的相互作用，与VN、ENS、免疫系统和血液循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统，无论是通过VN直接通过输入信号进入大脑，还是通过间接激活整个胃肠道的ENS。然而，整个VN中受益生菌给药影响的行为特征的分子机制尚未完全阐明，并且未考虑这些特定区域的神经元通路的操作性改变。值得注意的是，鼠李糖乳杆菌（JB-1）的给药导致BALB/c小鼠模型的焦虑和皮质酮水平降低，以及GABA受体的上调。此外，在迷走神经切除的动物模型中缺乏类似的结果，支持迷走神经参与MGBA，这可能受到某些益生菌的影响。事实上，对具有次要等位基因rs16944作为增加白细胞介素1β（IL-1β）产生的危险因素的健康成年人的调查表明，益生菌治疗可以缓解焦虑症状，这表明益生菌在个体化焦虑症治疗中的应用。应该注意的是，受肠道共生体影响的一些行为表型独立于ANS和VN。因此，得出的结论是，肠道菌群诱导大脑神经营养因子的中枢水平，并影响小鼠的行为，独立于ANS和GI神经递质。肠道微生物可以通过产生大量的代谢物与宿主交换感官信息，包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素，以及几种维生素和短链脂肪酸。随后，其中一些分子可以通过血-脑屏障，到达大脑，并影响神经元回路。在这些代谢物中，SCFA是结肠细菌发酵膳食纤维（DF）产生的主要代谢物，在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症功能方面发挥着关键作用。SCFA被中枢神经系统中的神经元和神经胶质细胞用作必需的能量来源，有助于大脑发育。研究表明，丁酸和丙酸可作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和影响基因表达和宿主表观基因组的G蛋白偶联受体子集的配体。此外，居住在胃肠道中的共生体在宿主免疫系统的发育中起着主要作用。微生物来源的代谢物和胃肠道的微生物相关分子模式（MAMPs）可以刺激免疫细胞的激活，并调节大脑的行为和功能。研究显示，胃肠道微生物群及其产物在出生前直到成年前显著影响小胶质细胞，即大脑中主要的常驻巨噬细胞，并能调节它们在中枢神经系统中的炎症反应。小胶质细胞在大脑发育过程中，小胶质细胞通过突触修剪，在调节中枢神经系统神经元网络连接的正确性方面发挥着重要作用。因此，胃肠道微生物菌群的改变与人类的几种小胶质细胞相关的神经系统疾病相关。此外，SCFA治疗有助于GF小鼠先天免疫应答损伤的完全恢复，这表明胃肠道微生物菌群信号在维持小胶质细胞功能中发挥着关键作用。新的临床证据暗示了胃肠道扰动和神经系统疾病之间的相关性。一些研究报告称，一部分自闭症患者表现出慢性便秘、较高的肠道通透性、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状，从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母体到胎儿的转移、分娩方式、抗生素暴露和饮食方案可以改变婴儿微生物群的定植和成熟。肠道共生体的组成和功能中的这些环境因素可能会对人类宿主健康产生长期影响，并可能导致生命后期疾病的发展。此外，小鼠研究表明，妊娠期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏，随后运动活动的减少，以及新生儿行为的改变。因此，临床证据支持抗生素诱导的生态失调与几种神经发育障碍的发展之间的关联，包括精神分裂症、抑郁症和双相情感障碍。此外，早产期间宿主微生物群的不平衡发展与患精神疾病的风险更高的精神疾病有关，如抑郁症和精神分裂症。尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子关联，但操纵生命早期微生物群可被认为是预防ASD和其他神经系统疾病的有利方法。

2.6肠道微生物-通过免疫系统传递的大脑信号

      免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统，它们控制和调节全身的许多功能，在操作模式和发育过程中具有共同的特征。众所周知，与先天免疫有关的分子，如Toll样受体（TLR）、细胞因子、补体家族和适应性免疫相关分子，如抗体受体和主要组织相容性复合物（MHC），在大脑发育中发挥关键的调节作用。此外，尽管之前人们认为大脑是一种免疫特权器官，但它含有脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在有助于深入了解CNS外周免疫系统之间可能存在的联系，从而影响自身免疫。此外，淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知，对神经回路的正确连接至关重要。大脑大部分区域的脉管系统发展出选择性BBB的组织特异性特性，允许所需分子通过大脑并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。然而，心室周围器官，包括正中隆起、松果体、极后区和穹窿下器官，都含有高渗透性的毛细血管。这个特定区域的血管系统位于第三和第四脑室附近，其特征是这些细胞核的功能所必需的开窗毛细血管，它可以检测血液中的溶质浓度或分子分泌到血液中的情况。

小胶质细胞是一种巨噬细胞，占所有神经细胞的10%。它们在中枢神经系统中负责主动免疫防御的基本作用。此外，免疫细胞具有浸润大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞都能够与中枢神经系统有效地相互作用，并影响大脑的功能和病理。小胶质细胞是来自于胚胎的祖细胞，并能在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能，如吞噬作用和抗原呈递，而且还参与大脑的一些生理活动。免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞（NK）从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和一些神经系统疾病有巨大的影响，如神经组织退化性疾病。目前，已有研究表明，胃肠道微生物群在发展大脑免疫力中起着核心作用。胃肠道微生物群从最初的发育水平开始就影响子宫内小胶质细胞的成熟。肠道微菌群的存在对成年期小胶质细胞的功能也至关重要。为了进一步说明，一项在GF小鼠中进行的研究显示，小胶质细胞成熟程度减弱。肠道微生物群可能通过产生短链脂肪酸来影响小胶质细胞的成熟。

基于这些发现，毫无疑问，胃肠道菌群在多种自身免疫性疾病的发病中起着重要的作用，而脑浸润性免疫细胞在中枢神经系统自身免疫中至关重要。最近对脑自身免疫性疾病的研究，包括MS和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），强调了肠道微生物群落的重要性。值得注意的是，与作为阴性对照的健康供体相比，从MS患者移植到GF小鼠的微生物组引发EAE风险增加。此外，肠道微生物群及其衍生代谢物，如SCFAs，对T淋巴细胞的调节，导致了EAE相关轴突损伤的减少。其他微生物代谢物，如色氨酸，在EAE模型中调节中枢神经系统的炎症，并介导星形胶质细胞活化的升高。一般来说，成人脑神经发生受到宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群落的多样性和海马的神经发生。有趣的是，在神经发生缺陷小鼠中使用具有正常SPF菌群的小鼠与益生菌对比显示，只有益生菌具有重建肠道微生物群的能力。此外，用益生菌补充重组微生物菌群SPF小鼠后，浸润性Ly6C高单核细胞数量增加，神经发生得到改善。

在正常情况下，免疫系统和微生物群相互作用，导致适当的免疫反应。然而，自身免疫性疾病和炎症性疾病源于免疫反应的失败。最近的许多研究表明，肠道微生物群和大脑之间，以及肠道微生物群和免疫系统调节之间存在联系。对GF和对照组啮齿动物的研究表明，肠道微生物群的缺失加剧了类似焦虑的行为。此外，如果肠道微生物群在生命早期被恢复，这种行为可以完全治愈。微生物代谢物可通过血液循环转移到大脑，影响VN或免疫系统和炎症反应，说明生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。此外，胃肠道微生物组衍生的产物，包括脂多糖和淀粉样蛋白，已被证明是参与神经退行性炎症的特定信号通路和促炎细胞因子的重要贡献者。因此，AD患者的GI微生物失调和“肠漏症候群”可被认为是微生物组衍生的神经毒性产物通过血脑屏障转运的中心病理生理环节，从而导致AD进展。

肠道微生物群落通过招募不同免疫条件下的不同的免疫细胞，直接或间接地调节肠道中的免疫反应。新一代测序（NGS）和宏基因组分析表明，哺乳动物肠道微生物群主要有5个门：放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和疣微菌门。尽管个体之间存在独特的肠道微生物组指纹，但其微生物组成存在平衡，这会对宿主产生负面影响。GIT的动态和异构特征是宿主体内平衡的基础。据报道，与GF小鼠相比，以GI淋巴细胞水平降低为特征的不平衡免疫系统发育减少了GF小鼠中免疫球蛋白A（IgAs）、抗菌肽（AMP）和未成熟肠道相关淋巴组织（GALT）的数量，突出了胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。此外，肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定是什么导致了对它们的免疫耐受方面是至关重要的。因此，肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能，塑造肠道微生物群落，调节肠道黏膜表面的病原体。例如，据报道，GF小鼠中辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞数量减少，以及IL-22和IL-17减少，导致相关CD4+淋巴细胞的固有层（LP）数量减少。特定的细菌种类在不同免疫细胞的免疫功能的形成中起着重要的作用。Th17细胞具有抗病原体宿主防御能力，多篇报道也表明其在自身免疫性疾病发病机制中的重要作用。这些类型细胞的减少表明GI菌群中分节丝状菌（SFB）减少或完全不存在之间的相关性，表明它们在Th17细胞分化和IL-22和IL-17诱导中的潜力。

此外，胃肠道微生物组影响LP处肠道驻留B淋巴细胞的发育，因为据报道在GF小鼠中LP处B细胞计数较低。此外，这种类型的细胞也能够产生IgA作为微生物组成的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。因此，这些研究得出结论，肠道微生物群影响肠道T细胞和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道内CD8+T淋巴细胞的激活中起着重要作用。最近的研究强调了由GIT环境中的微生物群落诱导的功能代谢模式的重要性，而不是一个单一或一个微生物联盟的存在导致黏膜免疫的调节。肠道中的微生物群落是各种代谢物的重要来源，这些微生物代谢物与肠道黏膜免疫细胞之间的相互作用对T-reg细胞分化或T-eff细胞特性具有重要意义。尽管醋酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌发酵，但由微生物DF发酵产生的SCFAs，如丁酸盐主要由厚壁菌门产生。SCFAs的研究表明，除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的数量外，还可以通过对转录因子NF-kB和HDAC活性的抑制作用，促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳基烃受体（AhR）结合产生的色氨酸衍生物，影响肠道免疫系统的功能。此外，共生肠道细菌如罗伊氏乳杆菌产生吲哚-3-醛和色氨酸分解代谢，最终导致与AhR结合并触发IL-22途径。此外，肠道菌群可以产生精氨酸衍生物，包括二胺、精胺、亚精胺和多胺，通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的稳态来调节免疫反应。

3、肠道微生物群和衰老

NGS和宏基因组技术的最新进展使科学家们研究老年人肠道微生物群的组成变化成为可能。根据最近的研究表明，随着年龄的增长，拟杆菌门和变形菌门，特别是Gamma-变形菌门增加，以及厚壁菌门和双歧杆菌丰度出现显著减少。这些与年龄相关的变化可能与许多外部因素有关，如饮食和纤维性食物值的减少，大量抗生素的消耗，以及生活条件的普遍改变。肠神经系统（ENS）是外周神经系统中最复杂和最重要的部分之一，由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个GIT膜中。ENS在肠道细胞活动、营养物质吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。

肠神经系统（ENS）在宿主生命期间经历了巨大的发育变化，同时在其病理生理功能方面保持其灵活性。因此，随着年龄的增长，ENS随着宿主微生物群、免疫系统和生理机能而开始虚弱，这似乎是相当合乎逻辑的（图3）。各种研究都集中在这一主题上，但由于结果不一致，其机制仍然不明确。一些研究观察到肌间神经元的数量和功能随着年龄的增长而下降，而其他研究则没有报告这样的结果。因此，ENS是否会随着年龄的增长而发生变化仍存在严肃的争论。对ENS随年龄变化的研究表明，肠神经节的形态发生了变化，变性神经纤维的识别，以及α-突触核蛋白（α-syn）和脂褐素的积累。 这些报告表明了衰老和ENS退化之间的相关性，尽管一些机制和途径仍有待阐明。因此，有理由假设ENS经历了一些退化性变化，这与宿主生理、新陈代谢、微生物群和与衰老相关的免疫系统的变化一致（图 4）。

图3 胃肠道（GIT）菌群和神经-肠-内分泌系统的年龄相关变化可能通过肠-脑信号通路的功能障碍而影响大脑健康的分子通路示意图

图4 在胃肠道微生物组的生物信息学分析中所涉及的主要步骤的组织结构

考虑到ENS细胞独特的功能和形态学特征，不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起着重要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧（ROS）产生的负担可能是直接或间接的ENS老化的另一个潜在因素。根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究，钙失调也可以被认为与ENS衰老有关。也有报道称，在衰老过程中，肠神经细胞中的钠通道基因的表达发生了显著的改变。这些与年龄相关的变化的大小和特征还需要进一步的研究。此外，对ENS的年龄相关影响的额外研究是至关重要的，可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解，他们也可能引入新的机会发现新的治疗方法治疗各种年龄相关的神经疾病，以及提高老年人群的生活质量。同样，考虑到胃肠道中肠道神经元附近的微生物定植，ENS似乎与肠道菌群高度相关或可能受其影响。几项研究表明，新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外，肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似，成人的肠道神经元表现出更容易发生与年龄相关的损伤。肠道微生物群平衡的改变，包括条件致病菌的增强和有益菌或共生菌的减少，可导致胃肠道不同的微生物代谢产物谱。因此，由年龄相关的肠道菌群改变引起的肠道炎症水平升高会影响ENS，并导致肠神经元不同生理和神经化学功能的损伤或丧失，从而导致与年龄相关疾病的发生。

值得注意的是，我们还可以得出结论，ENS可以调节肠道菌群的群落组成，维持和促进肠道健康。此外，肠道微生物群落的缺失会导致ENS功能的异常和改变。研究还表明，肠道菌群失调和肠道病理学的发展与胃肠动力紊乱有关，这表明ENS在维持肠道微生物群和预防可驱动宿主疾病的病原体过度生长中的重要作用。虽然确切的机制还需要澄清，但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看，肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性，并强调了进一步研究的必要性。

一些研究表明，衰老的微生物群本身就足以导致认知障碍。对微生物群移植的研究表明，一个老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。例如，据报道，将老年供体小鼠的肠道微生物群移植到GF受体小鼠会导致肠道炎症和通透性增加，这与更高水平的变形菌和TM7细菌有关。最近的一项研究表明，来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植（FMT）导致了年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍，随后，产生SCFA的细菌显著减少，包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃球菌科。此外，从老年小鼠模型到GF小鼠的FMT导致粪便SCFA产生减少，促进抑郁样行为和短期记忆障碍，表明老年肠道微生物组能够降低宿主的SCFA水平和随后的认知衰退。此外，Li等人报道，从年老供体到年轻受体大鼠的FMT会导致受体年轻大鼠更大的认知行为障碍、突触结构改变、糖基化终产物水平升高，以及炎症和氧化应激增加。

4、神经发育障碍中的肠道微生物群

4.1自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍（ASD）包括一系列复杂的神经发育障碍症状，包括社会交流和沟通的障碍，以及限制性和重复性的行为模式。美国疾病控制与预防中心自闭症和发育障碍监测（ADDM）网络最近进行的流行病学研究显示，每54名儿童中就有1人患有ASD。此外，2016年ASD男性个体数量比女性多4.3：1。ASD的确切病因尚不确定。然而，有相当多的临床证据表明，遗传和环境因素在疾病的发病中起着至关重要的作用。超过100个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域已经被确定，这些基因和基因组区域可能与ASD的发展有关。环境因素，如营养不良、病毒和婴儿期期间的发育错误，特别是针对发育中的大脑中的7种蛋白质的母体自身抗体也与ASD有关。这些环境因素现在已经被证明对ASD的贡献比以前认为的要重要得多。近几十年来，人们已经发现，肠道微生物群和大脑之间的相互作用在自闭症等神经精神疾病中发挥着关键作用。此外，约40%的ASD患者经历更多的胃肠功能障碍，包括肠功能改变和腹部痉挛（疼痛）、腹泻、反流和呕吐。因此，胃肠道症状与ASD严重程度的相关性显示了肠道微生物群和大脑之间的联系的重要性。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群落正常组成的改变将增加致病菌的数量，从而增加随后的感染。此外，最近的数据表明，自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道生态失调引起的炎症状态有关。根据最新的研究，自闭症儿童已经显示出明显的肠道微生物群组成变化，胃肠道症状可能代表炎症过程。炎症与肠道黏膜屏障对细菌神经毒性肽（如脂多糖）的通透性增加和炎症细胞因子的产生有关。细菌代谢物在GBA中起着至关重要的作用；因此，肠-脑信号通路的中断可能与ASD和PD等神经精神疾病有关。已经证明，影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与ASD有关。此外，母乳喂养6个月后，就降低了ASD表现的机会，而配方奶喂养与肠道中艰难梭菌丰度的增加有关。由于益生菌可以发挥抗炎作用，并减轻IBD受试者的胃肠道症状，据报道，微生物干预措施，如益生菌，可以有助于减少ASD患者的社会行为症状和炎症水平。表1总结了最近关于微生物干预在预防和治疗ASD中的潜力的研究。自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。对自闭症儿童粪便样本的调查表明，由于拟杆菌数量的减少，拟杆菌/厚壁菌门的比例降低。此外，在ASD儿童中发现乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae和肠杆菌科水平增加。许多研究人员已经评估了梭状芽孢杆菌的丰度及其作为一个危险因素的作用。每周使用万古霉素治疗自闭症儿童，可显著改善神经行为和胃肠道症状。除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外，梭状芽孢杆菌还通过ENS或VN的传入纤维向大脑发送信号，并控制肠道通透性。据报道，肠道微生物可以通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物，在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比例很高，但丁酸的比例很低。非消化碳水化合物的最终产物可能与ASD发病机制有关，是SCFAs，如丙酸、丁酸和乙酸。ASD和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍；ASD儿童中不同水平的酚类微生物代谢物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能作为ASD的分子生物标志物。在另一项研究中，对ASD儿童血浆代谢物进行精确评估后，血浆代谢物水平，包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸水平显著较低。然而，在微生物群转移治疗（MTT）后，这些代谢物发生了实质性的变化，使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。总的来说，在ASD的受试者中，肠道微生物群落组成的改变已得到证实。然而，考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果，很难建立一个独特的ASD特征。考虑到ASD患者肠道功能障碍和社会行为障碍严重程度之间的不一致，这些数据提示我们应该考虑两种不同炎症类型的ASD。在各种治疗ASD的方法中，一些研究已经调查了使用益生菌来缓解自闭症症状的潜力。尽管益生菌治疗的结果是很有希望的，但仍应考虑对耐受性和安全性的评估。鉴于微生物群分析方法的局限性，为了验证益生菌治疗ASD的有效性，需要进一步使用随机、安慰剂对照的临床试验。

表1 自闭症谱系障碍中的微生物干预

4.2精神分裂症

精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神疾病，包括幻听、妄想、思维和行为障碍，损害日常功能和社会交往。SCZ的生理病理学尚未得到解释，但最近的调查表明，环境因素增加了那些可能已经有该疾病遗传易感性的个体患SCZ的风险。多个系统中神经递质系统的功能障碍已被广泛研究，特别是强调了信号传导异常的重要性，包括多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA。越来越多的证据表明，SCZ可以被认为是一种具有神经精神和精神疾病的系统障碍。此外，炎症的重要性和胃肠道系统在SCZ病因学中的可能作用正在考虑之中。胃肠道微生物区系在神经生成途径和肠道微生物群中起着至关重要的作用，它们的微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。肠道微生物组的改变与一些神经发育性和神经系统疾病相关。最近有研究表明，SCZ患者的FMT可以在GF受体小鼠中诱导SCZ相关的行为症状。这与海马体中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响，这可能与这些人类状况有关。仍然没有报告确定特定细菌的功能会促进受检受体小鼠模型的行为改变。根据各种报道，放线菌门、变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌群在SCZ个体中的差异最大。有趣的是，在体外研究中，补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度，这被认为是SCZ发展的一个重要步骤。在对一组青少年的电子健康记录进行检查后，服用二甲胺四环素与SCZ发病率的轻微降低有关，这意味着需要更多的研究来调查SCZ中微生物群的相关性。鉴于SCZ的严重性和复杂性，尚未有研究证实可以通过向SCZ患者补充益生菌来缓解任何行为症状。然而，一些研究认为，使用益生菌至少可以缓解与SCZ相关的消化系统紊乱（表2）。此外，在一项人体临床试验中，严重的胃肠道问题减少了，而SCZ受试者的精神症状没有任何改变。另一项人体试验证明了白色念珠菌和胃肠道问题之间的相关性，其中在服用特定益生菌补充剂（包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12）的男性患者中，精神症状有所改善，且白色念珠菌血清阴性。已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施，包括考虑肠道舒适性。需要更多的研究，通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对GI微生物组参与SCZ的理解。胃肠道微生物的功能和分类学分类对于全面了解胃肠道微生物区系至关重要。宏基因组鸟枪DNA测序与生物信息学分析工具提供了更好的肠道居住微生物的特征。这些研究为细菌的生物学特性及其影响宿主生理的能力提供了一个更精确的视角。考虑到大多数人类肠道微生物群是不可培养的，开发非培养的方法，即宏基因组学、宏转录组学和代谢组学，对于识别肠道微生物群不可培养成员的活动、代谢和生理作用至关重要（图4）。

表2 微生物干预治疗精神分裂症

5、肠道微生物群和神经组织退化性疾病

5.1多发性硬化

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性中枢神经系统神经系统疾病，涉及受损的轴突和脱髓鞘，影响全球约230万人。其在女性中的发病率较高。多发性硬化症的致病标志是中枢神经系统炎症性局灶性脱髓鞘斑块的发展，包括脊髓和大脑的灰质或白质，并触发神经炎症反应，导致特化细胞的脱髓鞘，包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘，以及随后的神经退行性变。由于血脑屏障的异常通透性，免疫系统的各种细胞浸润到中枢神经元细胞，导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞（CD8+和CD4+ T细胞）穿过这一屏障，导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。最近对MS小鼠模型的研究，包括EAE模型，表明CD4+T淋巴细胞在MS的发病机制中起主要作用。特别是CD4+Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化症的发病中起着最突出的作用。Th1有助于δ干扰素（IFN-δ）的分泌，促进巨噬细胞激活后的酶的产生。此外，IFN-δ刺激活性氮和活性氧的产生，分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞也能产生IL-12，从而诱导肿瘤坏死因子（TNF-a）和IFN-δ的分泌，导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。           此外，由Th17细胞介导的特定细胞因子的产生，包括IL-22、IL-21和IL-17，会导致慢性炎症进展。CD4+T淋巴细胞识别CNS自身抗原，如Th1和Th17，参与了MS的病理生理过程。除CD8+和CD4+细胞外，其他免疫细胞也与MS的发病机制有关，包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应。多发性硬化症已被分为几种临床变异，包括最常见的复发-缓解型的多发性硬化症，进行性复发性多发性硬化症，以及原发性进行性多发性硬化症和继发性进行性多发性硬化症（SPMS）。遗传易感性和环境因素在多发性硬化的病因中起着重要作用。最近的研究表明，肠道共生微生物群落也导致了几种免疫介导的疾病，如多发性硬化症，可以被认为是一种新的环境风险因素。换句话说，肠道微生物群负责免疫调节，改变血脑屏障的完整性和功能，刺激自身免疫性脱髓鞘过程，并直接与存在于中枢神经系统中的各种细胞类型相互作用。横断面研究主要揭示了与健康个体相比，MS儿童在分类学上观察到了明显的变化，而不是肠道微生物组的α-或β-多样性的广泛差异。一些研究已经评估了MS患者微生物移植到两种不同的EAE模型的疗效；这些研究强调了CD+T细胞产生IL-10在GI-微生物菌群介导的免疫调节中的意义（表3）。此外，胃肠道中SFB的存在，可能在Th17细胞活化中起作用，显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化症作为一种脱髓鞘疾病的定义，临床前抗菌研究表明，在收集了来自GF小鼠模型的数据后，胃肠道微生物群可以在小鼠模式下调节前额叶皮质髓鞘的产生。此外，关于肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用，GF-小鼠的研究表明，微生物群与血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联，这是多发性硬化症的一个主要标志。         

也有研究表明，膳食中补充SCFA或SCFA的细菌生产者可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外，饮食诱导的肠道微生物群落结构的变化也参与了EAE的表现（表3）。有证据表明，肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而，补充研究对于理解多发性硬化症的病因病理的确切贡献机制是必要的。动物和人类的研究表明，肠道菌群可能负责多发性硬化症的生理病理的许多方面。关于如何有效地操纵肠道微生物群作为一种干预措施，以最大程度地阻止和缓解，这个问题仍有待解决。在试点实验中，补充一个特定的益生菌配方（包含双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌物种）可以逆转微生物群改变和调节炎症反应，表明这种微生物靶向治疗是有前途的（表3），当然仍需要进一步的调查来确认这些结果。

表3 多发性硬化症中的微生物干预

5.2帕金森病

帕金森病（PD）是一种进行性多中心神经组由α-突触核蛋白（α-syn）沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形层状的嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集，称为路易小体。然而，PD发病的确切机制尚不清楚，它可能是一种多因素的疾病，在这方面已经引入了各种理论。

衰老是帕金森病发展和进展的一个重要风险因素，影响多个细胞通路，导致这些过程的损伤，并导致神经组织退化性。可以想象，年轻神经元可以耐受的相同的分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性的后果。帕金森病的临床症状主要表现为运动症状受损，包括肌肉强直、静止性震颤、运动障碍和姿势不稳定。帕金森病在50岁之前很少见，但随着年龄的增长，发病率会增加5-10倍。它主要发生在男性中，每年每10万人中涉及5至35例新病例。多巴胺能神经元逐渐退化，非运动和运动症状如抑郁、痴呆和胃肠道问题之间有很强的相互关系，包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难。帕金森病的症状因人而异。

一些研究表明，PD受试者的胃肠道异常与肠道生态失调和ENS中的α-突触核蛋白沉积有关。由于胃肠道最初参与帕金森病和宿主微生物群之间的生理相互作用的高潜力，有人认为胃肠道微生物菌群可能影响PD。胃肠道功能异常，特别是便秘，影响高达80%的PD患者，并可能发生在运动症状出现前数年。特发性便秘是帕金森病的主要相关因素，与ENS的神经组织退化性改变有关。ENS中的α-syn神经组织退化性改变可能是帕金森病的运动前临床体征之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。肠道微生物群可能会影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在帕金森病运动症状开始前观察到，可以认为是运动前生物标志物。人们对肠道微生物群与帕金森病之间的相关性进行了不同的研究。一项研究发现，在PD患者的粪便样本中，Prevotellaceae物种显著减少，而不是肠杆菌科的相对数量减少。

Prevotellaceae的成员被称为肠道共生体，它通过DF发酵和肠道粘蛋白率先产生SCFAs。Prevotellaceae的减少导致的细菌内毒素系统暴露和肠道通透性的增强，可触发α-syn结肠不受控制的表达和错误折叠。此外，步态困难和姿势不稳定的严重程度与肠道中肠杆菌科种群的相对丰度呈正相关。肠道中肠杆菌科的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强。因此，有研究表明，由于PD患者血液样本中LPS的吸收增加，LPS结合蛋白的全身浓度惊人地高。根据最近一项关于此问题的研究，PD患者的条件致病菌数量显著增加，这是首次得到承认。此外，还证实了产生SCFA的细菌水平下降和益生菌的生长。此外，对细菌16S rRNA的V1-V3进行焦磷酸测序发现，与对照组相比，Prevotellaceae的丰度显著下降（77.6%）。这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此，补充这些维生素和短链脂肪酸可能有利于治疗帕金森病。此外，相关结果表明乳酸杆菌科的丰度增加，与Prevotellaceae相比，乳酸杆菌科与肠道激素ghrelin有关。也有报道称，PD患者的ghrelin分泌减少。总的来说，该研究的结果揭示了胃肠道微生物菌群、帕金森病和微生物组作为一个潜在的生物标记物的作用之间的联系。进一步的微生物组分析可能会提高准确性，并阐明其关系以及机制。

Keshavarzian等人观察到，与健康对照组相比，PD患者的黏膜相关微生物群和粪便微生物群发生了巨大的变化。在PD患者中观察到的生物失调可能会影响炎症，因为生物失调会损害肠道屏障功能，并触发免疫激活和全身炎症反应。PD的持续存在影响微生物群落，肠道细菌可能在一些腹部症状如便秘和菌群炎症中起作用。简单地说，脂多糖和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液，导致肠道上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子κB（NF-κB）和TLR4产生炎性细胞因子，导致全身炎症。由细菌LPS和炎症细胞因子，包括TNF-α、IL-1β和IL-6诱导的血脑屏障破坏，触发了α-syn的积累。血脑屏障中多巴胺能神经元的丢失可能会导致血脑屏障的破坏。由于PD的肠道屏障破坏导致微生物易位的升高和促炎症基因谱的升高，结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31T细胞和其他细胞因子的表达增强。此外，有报道称，在PD中，在肠道生态失调期间产生SCFA的细菌减少。尽管TLR4-KO小鼠携带失调菌群，但与给予鱼藤酮的野生型动物相比，对用鱼藤酮治疗的TLR4-KO小鼠的研究导致神经组织退化性改变、神经炎症、肠道和运动功能障碍以及肠道炎症减少，这表明了TLR4介导的炎症在脑部炎症或肠道炎症中的重要作用，这可能是导致PD神经退行性改变的重要驱动因素之一。因此，增强肠道肠杆菌科菌群后LPS的相对增强与PD的发展相关。闭塞蛋白和其他紧密连接蛋白对肠道屏障结构至关重要。肠道的生态失调会降解闭塞素，导致肠道通透性的增强。另一项针对PD患者的研究调查了其黏膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加，从而导致促炎细胞因子的升高。据报道，在PD患者的粪便样本中，被认为是抗炎的产丁酸菌（如Blautia、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌）的数量显著减少。此外，有报道称，PD患者粪便样本中微生物群中LPS生物合成基因的表达增加。有趣的是，有报道称，幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森病发病机制中的一个重要触发因素。结果表明，小肠细菌过度生长（SIBO），与运动功能障碍有关，特别是在PD患者中。

Adams等人使用荧光抗体研究了PD人群中牙龈疼痛R1（RgpA）的存在。这些作者认为，牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS会导致PD样本中出现异常血凝块。此外，他们发现仅在PD样本的凝块中观察到牙龈蛋白酶抗体信号，这证实了该细菌在PD病理中的潜力。他们进一步指出，牙龈卟啉单胞菌的感染可能在帕金森病的病因学和/或危险因素中发挥重要作用。据报道，牙龈卟啉单胞菌引起的外周炎症导致肠道微生物群失衡，黑质多巴胺能神经元减少，肠道通透性增加，在富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）相关PD的病理生理学中，小胶质细胞活化增强。

根据粮农组织/世卫组织的定义，益生菌被确定为可活的微生物，当摄入/给予适当数量时，会对宿主带来健康益处。益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，已被证明可以缓解帕金森样症状（表4）。芽孢杆菌作为一种益生菌，它具有将L-酪氨酸转化为L-多巴的能力，L-多巴是多巴胺的重要前体分子，其向多巴胺的转化是通过多巴脱羧酶进行的。据报道，定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料，可以通过减少PD患者的粪便葡萄球菌数量来增强肠道运动。肠道中的微生物群落积极地从膳食黄烷醇（dietary flavanols）中产生多酚，干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性，这是PD和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。对口服富含黄烷醇的制剂（FRP）的异源性人源化侏儒小鼠的研究发现，FRP衍生代谢物的产生有特殊的差异，影响了α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究揭示了其对运动功能障碍的影响，从而导致其发病和进展的调节。体外研究表明，在细菌发酵过程中，特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。总之，我们得出结论，改变个体间异质肠道微生物群诱导的膳食黄烷醇显示了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森病和其他共核病变的进展方面的潜力（表4）。然而，大多数关于微生物群与帕金森病之间联系的信息都是基于对结肠黏液和粪便微生物群的研究。关于帕金森病其他胃肠道疾病的研究，如幽门螺杆菌感染和小肠过度生长细菌。目前，关于微生物组与帕金森病相关性的不同研究结果尚不一致。但是，这一领域的研究正在进行中，微生物组的结果产生了有价值的信息。根据这些综述，帕金森病患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系，这并不奇怪，因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用，甚至药物对微生物组成产生影响。因此，对胃微生物群的研究可以为PD药物的毒性提供信息。左旋多巴、卡比多巴等药物对患者的影响有待进一步研究。通过使用人体样本分析细菌来源的细胞外囊泡的宏基因组，可以预测、延迟或预防疾病。此外，已有研究表明，素食饮食，包括SCFAs，将提高UDPRSIII的水平，并降低左旋多巴每日有效剂量。因此，可能有一种有效的非药物治疗。对胃肠道微生物组和GBA相互作用的完整感知存在，大脑可能阐明PD的病因和进展因素，以提供新的治疗方法。例如，FMT和对肠道微生物群作为PD临床诊断的一种新的生物标志物的评估可能揭示了一种替代传统治疗方法的替代治疗方法（表4）。肠道不适可能发生在PD的初始阶段；这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对疾病进行早期诊断。毫无疑问，微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息，但目前，我们还不能依赖它们作为生物标志物。

表4 微生物干预帕金森病

5.3阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性不可逆的脑疾病，其脑细胞的进行性退化会导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人中最常见的痴呆症类型。AD患者在学习、行为和记忆方面表现出严重的障碍，严重到足以影响日常活动。AD的特征是大脑中的神经元细胞死亡和进行性突触衰竭，以及神经元周围或外部的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，伴随着树突中微管相关蛋白tau（或Ƭ蛋白）的异常磷酸化聚集和皮层神经元的轴突。Aβ的积累和Ƭ蛋白的聚集导致神经元微管稳定性降低、突触衰竭和Ca2+稳态紊乱，最终导致神经元凋亡。虽然已经对AD的病因病理进行了大量的研究，但AD的潜在机制尚不完全明确，目前的Aβ治疗可以有限地减轻症状。

据报道，淀粉样蛋白可能在大脑中作为一种AMP。最近的研究发现，AD的发病机制与外周感染引起的中枢神经系统的神经炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的小鼠中，AD受试者tau和Aβ沉积的共同特征。由病毒感染诱导的细胞内高水平的胆固醇25-羟化酶（CH25H）对于调节Aβ的产生和AD的易感性至关重要。此外，先前的研究已经证明了AD和其他微生物感染之间存在潜在联系，包括真菌感染、衣原体肺炎感染和螺旋体感染等。在过去的几十年里，AD还没有明显的治疗方法，但随着发现肠道微生物群可能在AD的发病机制中发挥重要作用，已经有了一些希望。虽然它不被认为是一个新概念，一些调查研究提供了证据，AD可能有微生物起源。AD患者脑脊液中肠道菌群中微生物驱动代谢物的测定与生物标记物，如磷酸化tau和tau/Aβ42等相关，提示肠道菌群在AD发病中的意义。一项研究报告称，根据对Aβ前体蛋白转基因小鼠（APP）粪便样本的细菌16S rRNA序列分析，与野生型小鼠模型对照相比，肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明，具有AD表型的转基因小鼠模型具有各种肠道微生物。本文总结了微生物干预对AD的影响（表5）。此外，对GF小鼠的研究表明，在没有微生物的情况下，没有看到淀粉样斑块和神经炎症的症状。

此外，根据横断面研究的结果，与健康对照组相比，在AD患者的粪便样本中，参与炎症反应的两种细菌类群Escherichia和Shigella的丰度显著增加。可能与患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者的外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性Escherichia和Shigella的频率增加以及抗炎直肠真杆菌的频率降低。提出的想法是，肠道微生物群失调和系统性炎症之间存在联系，这可能是AD患者大脑中神经组织退化性改变的一个促成因素。这些观察结果是基于小规模的研究，需要更多的具有更大统计组的研究来评估肠道微生物群对AD进展的影响。一些科学家指出，在AD患者的大脑中发现的感染因子可能与这种疾病的发展有关，但在这方面，强有力的证据是必不可少的。在最近的一项研究中，使用合成神经毒性抑制剂的治疗是有益的。

这项研究中，一种名为牙龈卟啉单胞菌的病原体在AD患者的大脑中被识别出，这种病原体与慢性牙周炎有关。这些细菌在大脑中的定植导致了Aβ1-42的产生的增加。此外，神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。Shukla等人报道了肠道微生物群失调与AD相关的神经炎症之间的潜在关联。他们发现肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎症小体的激活呈正相关，而炎症小体随着AD的进展增强神经炎症。因此，与年龄匹配的对照组小鼠相比，他们观察到在年轻和年老的5xFAD小鼠模型中的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。此外，与非转基因小鼠相比，com5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的缺失，显示出肠道屏障功能受损。此外，已有研究表明，肠道微生物炎症小体蛋白的高表达可能是导致下游细胞毒性和炎症介质激活的重要主导因素。因此，NLRP3炎症小体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3得到促进。

因此，肠道微生物群调节可能是治疗基因易感个体AD相关神经疾病的可能策略。Honarpisheh等人也研究了大脑前的胃肠抗体负荷及其对GBA相互作用和AD的参与。将Tg2576 AD小鼠模型（包括症状前和有症状的转基因小鼠）与野生型进行比较，这些研究人员观察到，肠上皮屏障（IEB）中的血管Aβ肽沉积破坏了IEB，并且吸收失调发生在其脑聚集之前。这些研究人员还得出结论，GBA的改变与更高水平的炎症性血浆细胞因子相关，例如IL-9、IP-10和VEGF。考虑到AD患者的肠道功能障碍，未来的AD治疗策略可能涉及对肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与AD中Aβ病理学的发展，Wang等人开发了一个新的框架，通过GBA确定AD的潜在机制，并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。Wang等人使用APPSWE/PS1E9小鼠接受来自老年（16个月）APPSWE/PS1E9小鼠的粪便供体移植，并接受短期抗生素鸡尾酒治疗，收集粪便颗粒进行进一步分析。抗生素前处理小鼠的FMT重建主要归因于供体来源，例如梭状芽胞杆菌和球状杆菌科，这导致Aβ斑块沉积更多。有趣的是，在微生物群植入后，Aβ斑块周围的星形胶质细胞的激活被抑制，而不是小胶质细胞。

表5 微生物对阿尔茨海默病的微生物干预

长期使用广谱抗生素也可以减少抗体的积累，并调节在AD小鼠模型中影响Aβ抗体淀粉样变的先天免疫反应。此外，通过在转基因小鼠中定期用抗生素鸡尾酒治疗，海马淀粉样蛋白斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集减少，以及不溶性抗体斑块减少。也有报道称，通过比较不同年龄的野生型和AD小鼠模型的粪便短链脂肪酸和微生物组成，在AD表型小鼠中，丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少，变形菌和疣状菌数量增加，提供了微生物组成和多样性的改变。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30种代谢途径受到了干扰。先前的研究也表明，小胶质细胞的激活抑制了Aβ的清除和降解，进一步的Aβ积累导致了AD的病理变化。此外，Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放，如ROS、iNOS、NF-kB和COX2，从而促进AD患者的神经炎症。

这些研究表明，某些种类的肠道微生物群可以激活Aβ信号通路，参与AD的发病机制，并在AD的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍AD进展的一种有前途的治疗方法。

5.4癫痫

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病，影响着全球约6500万人。虽然在医学上有了许多新的进展，但确切的病因病理学仍需要完全阐明。因此，大约一半的癫痫患者的疾病的病因尚不清楚。据报道，癫痫患者在医疗费用上的花费是正常人的13倍。癫痫的显著社会经济影响是由于其死亡率和残疾率高于正常人群。因此，这些数据表明，需要付出大量的努力来找到更有效的预防、治疗和治疗策略。如今，尽管正在接受抗癫痫药物（AEDs）的药物治疗，但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。

因此，约有三分之一的癫痫患者会出现影响其日常生活活动的难治性癫痫发作。研究发现，环境因素和遗传因素都决定了癫痫的易感性。此外，一些研究表明，肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在联系。这些发现暗示了肠道微生物群在治疗癫痫中的作用。肠道微生物群失调与癫痫等神经精神疾病的发展有关。据报道，健康的肠道微生物菌群由微生物群落组成，这表明了抗炎和促炎作用。因此，平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在着相关性。最近的研究表明，慢性炎症在癫痫的发生和进展中起着重要的作用。研究还证明，肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此，改变肠道微生物群有可能作为癫痫的治疗策略。对不受控制的癫痫的替代治疗策略包括VN刺激和生酮饮食（KD）。因此，改变肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。几项研究发现，与健康人群相比，采用不同类型的癫痫治疗方法的病例之间的肠道微生物谱存在差异。所有这些研究表明，在不受控制的癫痫中，厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群的进一步分析，包括α-多样性，表明了显著的差异结果。

在另一项研究中，Peng等人报道了厚壁菌门相对拟杆菌门，其丰度得到了增加。此外，与药物反应患者相比，耐药患者的α多样性测量显示与健康受试者相似。很大程度上，高水平的α多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。在属水平上，也有显著的差异。根据这些结果，我们可以假设细菌在癫痫的有效治疗中起着一定的作用。有趣的是，肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢，这是一种抗癫痫药物。此外，乳酸菌和双歧杆菌数量的增加显示出与每年癫痫发作减少相关。据报道，癫痫患者的KD可降低癫痫发作的发生率，也与肠道菌群组成和功能的改变有关。Sewal等人报道，腹腔内注射LPS会导致更高的易感性，同时增加了血脑屏障的通透性和脑内促炎细胞因子水平的升高。此外，在临床前和临床研究中，关于抗生素的使用是否能诱导或预防癫痫发作也有争议的报道。值得注意的是，在治疗期间，潜在的感染性疾病可能产生的促癫痫作用或直接的抗生素诱导的神经毒性副作用可能与此有关。

此外，一些研究表明，补充益生菌对癫痫有积极的作用。Medel-Matus等人报道，来自慢性应激大鼠供体的FMT加速了假应激大鼠的兴奋和诱发癫痫发作的持续时间。Olson等人的另一项研究表明，生酮饮食介导了GF小鼠颞叶癫痫模型中的抗癫痫作用。事实上，这些研究人员发现，移植KD微生物群或长期治疗细菌后，SPF小鼠的癫痫发作阈值升高，包括Akkermansia muciniphila、Parabacteroides distasonis和Parabacteroides merdae。

5.5中风和脑损伤

在全球范围内，中风和脑损伤是导致发病率和死亡的重要原因。肠道菌群的共生细菌可能通过调节脑血管疾病的几种危险因素，包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常、动脉高血压等，与中风的发生有关。饮食也可以被认为是一个重要的危险因素。此外，动脉粥样硬化和生态失调之间的联系可以直接影响微生物组的组成和多样性。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。三甲胺正氧化物（TMAO）作为一种微生物衍生的代谢物，可由膳食胆碱合成，可在体液和组织中检测到。最近的研究表明，TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关，提示可能通过该代谢物的治疗潜力调节肠道菌群。

此外，横断面调查表明，与健康对照组相比，中风患者的肠道微生物群组成存在不平衡。在一项对4000多例病例进行的纵向研究中，血浆样本中TMAO水平的升高与卒中和心血管事件的较高风险的剂量依赖性相关。由抗生素补充引起的TMAO水平的降低突出了肠道细菌种类在该化合物合成中的重要性。同时，与无症状动脉粥样硬化患者相比，脑中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。临床前研究表明，磷脂酰胆碱代谢物如胆碱和TMAO可以上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达，这可能是由于肠道中存在的细菌导致的。此外，对GF小鼠的研究表明，胆碱的使用与较高的动脉粥样硬化发生率无关，并有助于主动脉斑块体积的减少。然而，关于饮食对TMAO和胆碱的影响，以及肠道微生物群在动脉粥样硬化的发生和进展中的有害和保护作用，不要过度解释临床前研究的结果是很重要的。健康的微生物群在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要的作用。在大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群的改变也导致IL-17相关趋化因子表达的下调和促炎IL-17 γδ T细胞迁移的减少。

因此，肠道细菌种类通过调节肠道T细胞对大脑的浸润来调节中风后的神经炎症。此外，中风后FMT含有SCFA生产者，包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii和共生梭菌，可缓解中风后的认知障碍和炎症，同时增加血浆、肠道和大脑中SCFA浓度，促进老年模型卒中后恢复。也有报道称，将FMT从中风患者转移到接受抗生素治疗的小鼠中，以及从中风模型转移到GF小鼠中，会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。此外，据报道，中风后拟杆菌的数量和多样性减少。表6总结了最近关于微生物干预在预防和治疗癫痫中的潜力的研究。另一项研究表明，短暂性脑缺血发作和中风患者表现出更多的条件致病菌，包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形菌和Osicillibacter，有益或共生属数量较少，如拟杆菌、粪杆菌和普氏菌。此外，Prevotellaceae和Peptococcaceae丰度的增加与中风的严重程度相关。因此，用一种特定的菌株，即C.butyricum治疗，可以改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能，并减少神经元损伤。根据这些解释，肠道微生物群在中风和脑损伤的发生和进展中的作用尚未完全了解。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果（表7），但还需要进一步的研究。补充精神生物制剂的饮食已被建议减少创伤性脑损伤后的精神疾病结果和共病。然而，还需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

表6 微生物对癫痫的干预

表7 脑中风和脑损伤中的微生物干预

6、微生物干预在神经系统疾病中的作用

6.1粪便微生物群移植

基于最近的研究结果显示，微生物干预在调节肠道生态失调驱动的神经系统疾病方面的潜力，粪菌移植（FMT）似乎是一种很有前途的治疗策略（图5）。这种相对较新的治疗方法包括从健康的粪便样本供体及其微生物和代谢物转移到受者。这种方法目前被用于治疗Clostridium difficile感染，这被认为是一种医院感染，并与抗生素治疗一起使用。通过FMT，健康的微生物群通过繁殖取代自己，产生生物活性代谢物。FMT是通过使用内窥镜、灌肠剂和冻干材料口服喂养来完成的。这种方法在治疗神经系统疾病如PD、ASD和MS方面的潜力已经被检验。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报道，它被认为是安全的，即使是在高危患者中。在最近的一项对ASD小鼠的研究中，我们评估了体外培养的肠道微生物移植（GMT）的效果，这显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在Zhao等人的另一项研究中，接受FMT的ASD组通过结肠镜检查，结果证明ASD相关症状显著改善，其肠道微生物群转变为健康状态。

然而，还需要更多的研究来进一步阐明FMT对ASD患者的影响。在动物模型中对AD进行了大量的研究，尽管还没有对人类患者进行具体的研究。对AD小鼠模型的研究结果表明，认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关；因此，通过FMT修改该微生物群被证明可以有效缓解AD的认知功能障碍。许多关于FMT对各种神经系统疾病进行了研究，许多试验正在进行中。因此，很快就会有大量的证据被提供。

图5 通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

6.2益生菌

健康个体和患者的肠道微生物群组成和功能的差异已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到，饮食可以影响微生物组的组成，改变GBA的功能。多种治疗干预措施已被应用于治疗肠道微生物群失调，恢复肠道微生物群平衡，改善神经系统疾病的临床结果，包括使用益生菌。“益生菌”一词最早于1974年提出，并被世界卫生组织（世卫组织）定义为适当服用后对宿主健康产生有益影响的活微生物。在普通食品和作为药丸中使用益生菌越来越受欢迎。益生菌主要由双歧杆菌和产乳酸菌组成，如乳酸杆菌。越来越多的证据表明，益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的重要介质。此外，据报道，一些肠道细菌，如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌，可以产生多种色氨酸分解代谢物，包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸（IAA）、色胺等。

新出现的数据表明，微生物组衍生的色氨酸分解代谢物影响宿主的健康。已经证明，这些代谢物可以绑定到AhR，导致免疫系统的激活，改善肠道屏障功能，刺激胃运动活动（以及胃肠道激素的分泌），发挥系统或局部抗氧化、抗炎作用，并可能调节肠道微生物群和代谢组。据报道，共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物诱导小胶质细胞AhR激活，抑制NF-κB信号、VEGF-B和TGF-α产生的激活。此外，AhR在树突状细胞中高表达，控制着分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强了T-reg细胞的分化，抑制了EAE作为MS动物模型的发展。此外，星形胶质细胞通过发挥神经毒性作用，激活和招募其他参与中枢神经系统发病机制的细胞，在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用。也有报道称，在EAE和MS动物模型中，星形胶质细胞的转录谱显示AhR的表达上调。最近的研究得到了与一些神经系统疾病相关的研究，这些临床证据的支持，表明人们越来越关注使用益生菌来调节胃肠道微生物群。

总之，这些发现促使研究人员研究了各种神经功能障碍中的益生菌。使用小鼠模型进行的几项研究表明，益生菌的给药可能对几种神经系统疾病（例如ASD、癫痫和AD）有益，从而改善认知结果。然而，关于益生菌使用的临床证据仍然缺乏对人类神经功能障碍的有效性（图5）。调查的几个年龄从3到12岁的患有焦虑和胃肠道症状的自闭症儿童，发现一个特定的管理配方称为VISBOME，包括八个不同的益生菌菌株，主要是乳酸杆菌，是安全的，并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外，在使用益生菌治疗包括AD在内的人类神经退行性疾病时，也发现了有希望的结果。首先，有报道称，植物乳杆菌能够改善AD小鼠模型的认知能力，并提高大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在其他研究中也发现了类似的结果，即通过Aβ注射嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌。另一项随机临床研究发现，益生菌联合鼠李糖乳杆菌GG（ATCC53103）可能会减少75名ASD婴儿的ADHD发展，并可能减少神经精神疾病的发展。有证据也表明了益生菌对PD患者的影响。最近的一项研究表明，长期使用由6种菌株组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型中的运动损伤，并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

6.3益生元

根据国际益生菌和益生菌科学协会（ISAPP）的说法，“益生元是指宿主-微生物群体专门利用并具有健康益处的非活性的食品成分”。作为益生菌补充的替代，益生元可以用来调节肠道微生物菌群。这组化合物是通过其影响胃肠道健康的能力鉴定出来的，由不可消化低聚糖（NDOs）、母乳低聚糖（HMOs）和可溶性的、可发酵的纤维组成（图5）。尽管益生元疗法在增强双歧杆菌和乳酸杆菌等有益细菌方面具有潜力，但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。

一项对半乳糖和低聚果糖或它们的组合对雄性小鼠的影响的研究表明，这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑的作用，并逆转慢性应激的影响。在一项安慰剂对照临床试验中，给予N-乙酰半胱氨酸8周可降低ASD婴儿的易怒和重复行为。此外，补充B GOS（Bimuno），一种商业益生元药物，和限制性饮食可改善ASD儿童的行为，这可能是由于更高水平的乳酸菌和双歧杆菌含量。最近的一项研究也表明，益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善AD小鼠模型的认知缺陷。因此，这些发现似乎表明，益生菌和益生元可以作为治疗神经系统疾病的有效选择。然而，考虑到仅仅相关并不一定说明因果关系，需要更多的调查来详细了解潜在机制。

6.4合生元

合生元被定义为益生元和益生菌的混合物，其中益生菌在益生元微生物方面有利于其生长和代谢，并提高其生存能力和效益，通过增加GIT中有益微生物的丰度来影响宿主。在合生元中使用的组合必须是适当的，以便支持益生菌在GIT中的生存。研究表明，使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明，一种由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状，并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。随机对照试验中使用含有多序列益生菌和合生元治疗的结果导致PD队列功能性GI症状改善（图5）。婴儿双歧杆菌作为一种合生元可有效减轻ASD的肠道相关疾病。然而，关于合生元对MGBA的影响还需要更多的研究。

6.5后生元

后生元，也称为代谢物、生物源或CFS（无细胞上清液），由细菌发酵代谢物和从活细菌或活细菌中获得的可溶性因子组成。细菌细胞裂解后释放，如SCFA、酶、AMP、磷壁酸、胞内或胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。非活性益生菌被定义为不能存活或失活的微生物细胞，而一些研究人员将它们列为后生元的一个亚群。非活性益生菌是一种结构成分，如果适当地使用，可能会触发宿主的生物活性。失活可以通过各种方法来实现，如物理方法（热灭活益生菌、紫外线照射或超声处理）或化学方法。近年来创造了后生元和非活性益生菌这两个术语，以阐明益生菌并不是唯一对人类健康产生积极影响的可行化合物。生物活性化合物，如肠道肽，这是细菌与宿主相互作用的结果，被认为是后生元。尽管最近的研究揭示了肠道生物微生物群对大脑健康的影响，但很少有研究表明肠道微生物群和短链脂肪酸对特定疾病的一般影响。关于大脑健康，对使用SCFA组合（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）治疗的社会心理应激小鼠的研究显示了抗焦虑作用。用丙酸治疗的大鼠表现出类似于自闭症的表型。研究表明，肠道微生物群可以影响行为、压力、焦虑和抑郁。虽然肠道肽不能直接用作GBA信号的干预，但一种利润丰厚的心理生物疗法是针对特定的微生物群来调节特定的肠道肽（图5）。

有一些关于非活性益生菌对人类MGBA疗效的研究。在大学考试压力下给医学生用高温杀菌洗涤非活性益生菌CP2305治疗12周，降低了他们的压力水平，改善了他们的睡眠模式和基础皮质醇输出。许多研究表明，在临床前模型中，几种热灭活益生菌对缓解焦虑、抑郁和慢性压力有好处。Wei等人报道，热灭活的副干酪乳杆菌PS23可减轻皮质酮诱导的焦虑样表型，改善海马和前额叶皮质的多巴胺水平。热灭活的非活性益生菌将受益于益生菌，因为它增加了保质期和安全性，显示了市场营销的基本优势。然而，热灭活制剂并不总是对所有的益生菌菌株都有效。在Liu等人的一项调查中，有报道称，热灭活的植物乳杆菌PS128与GF组相比没有统计学差异。

6.6精神病学和微生物组

越来越多的证据表明，人们对肠道微生物群在调节心理药物等不同药物的疗效和副作用方面的重要性有了越来越多的认识。毫无疑问，抗生素是影响胃肠道菌群最有效、最直接的方式。与此同时，新出现的证据表明，除了调节药物的药代动力学外，非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构，并对情绪和行为产生潜在的影响。另一方面，人们越来越重视肠道微生物菌群和药物之间的相互作用，这支持了肠道微生物菌群可以影响药物的代谢和吸收的观点。在一项大规模的队列调查中，Falony等人报道说，医疗干预措施，包括抗生素、抗抑郁药、苯二氮卓类药物等，可以改变肠道微生物群的组成。         此外，对1135个个体的肠道微生物群进行深度测序后，发现肠道微生物群与各种药物组之间存在关联。可以预见的是，抗生素与胃肠道微生物组的改变显著相关。值得注意的是，作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群的影响，如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂（PPIs）的证据。多药治疗是指同时使用几种药物治疗患者，也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示，给药药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关关系。特别是，抗抑郁药、PPIs和抗精神病药与分类单元丰度的关联最大。此外，Tomizawa等人研究了精神药物对40例焦虑和/或MDD患者胃肠道菌群的影响。在他们的队列研究中，研究人员得出结论，抗精神病药物减少了胃肠道微生物群的多样性。这些研究人员确定，抗精神病药物的剂量与这些患者的多样性呈负相关。已经进行了多项体外研究来评估非抗生素药物的抗菌活性，所有这些都已被证明具有抗菌活性，可能通过与特殊分子靶标相互作用而影响CNS功能。其他报告揭示了抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株的抗菌活性。在Chait等人最近的一项研究中，作者测试了不同种类的抗抑郁药对12株胃肠道菌群中的共生菌株的抗菌活性。大多数抗抑郁药对所检测菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外，在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中，作者发现，与对照组相比，地昔帕明可以增加β-多样性，并降低丰富度。这些作者还发现，在添加了地昔帕明的小鼠模型中，Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的的数量减少了。三环类抗抑郁药，包括阿米替林，也被证明在体外对致病菌株发挥抗菌活性，例如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌，丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌表现出生长抑制作用。在一项对老年住院患者进行的队列研究中，研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在测试药物中，与PPIs和抗抑郁药物相比，抗精神病药物与微生物群落alpha多样性呈最高的负相关。在另一项针对双相情感障碍患者的调查中，Flowles等报道，非典型抗精神病药物（APP）治疗与女性微生物多样性降低相关，但与APP治疗的男性患者无关。该队列中使用APPs的患者分别表现出Lachnospiraceae和Akkermansia的数量显著增加和减少。在一项针对40种肠道共生菌的1000多种药物进行的大规模体外筛选研究中，据报道，24%的被测药物对至少一种菌株表现出生长抑制作用。这些药物对相当相似的物种模式发挥了抗菌活性，这表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分，这不应被认为是副作用。因此，迫切需要评估精神药物对胃肠道微生物菌群的潜在影响。

7、结论和未来目标

世界各地对神经系统疾病的认识正在提高，预计到2030年，患有神经系统疾病的人数将增加13%。由于神经系统疾病的病因病理学复杂，确定更可靠的生物标志物和实用的治疗方法是很重要的。大量的微生物，如古细菌、细菌、原生生物和真菌，通常被称为微生物群，定殖于我们的身体里和身上。许多研究已经得出结论，胃肠道微生物菌群组成的不平衡与特定的异常生理条件相关，这强调了MGBA在个人健康状况中的重要性。胃肠道微生物群落、中枢神经系统和免疫信号之间存在生物联系意味着大脑的免疫和神经活动可以直接受到微生物衍生产物的影响，也可能间接受到系统微生物信号的影响。同时，更多的研究也需要实现对GBA的全面认识。大量的研究表明，肠道微生物群对大脑的正常发育和功能至关重要。几项临床前和临床研究得出结论，GIT微生物组对神经功能障碍有影响，包括AD、MS、PD和ASD。

然而，需要进行许多补充性研究，并应避免对数据的过度解释。因此，为了阐明MGBA和神经功能障碍之间复杂的相互作用，需要进行更适当的设计和对照调查。干预方法的应用，如益生菌、益生元和粪便移植疗法，可以帮助研究人员识别更全面的原因和潜在途径的影响。应用微生物干预措施，如FMT、补充益生菌和益生元等，作为一种常规治疗策略，提出了一些问题和挑战。微生物干预在理论上可能会导致多种副作用，包括脓毒症、不良代谢活动、基因转移和易感个体的过度免疫反应激活。另一个极其重要的挑战涉及到微生物治疗干预的安全性和耐受性，在高危人群中，如儿童、免疫功能低下的患者和老年人。因此，鉴于高危人群中任何微生物治疗干预的风险较大，应考虑更加谨慎，以避免可能的副作用。尽管有几项研究报告了益生菌的安全性，但一些作者最近进行了更多的调查，通过更多的临床试验来检测可能的副作用。

因此，应该考虑更多的研究微生物治疗干预可能与其他疗法的相互作用，适当的样本量，以及更长时间的随访研究。由于对神经系统疾病的有益影响是不同的，并且依赖于治疗性菌株，因此有必要进行更广泛的研究，以确定对每种特定神经系统疾病最有益的单一或微生物制剂。此外，考虑足够数量的益生菌和其他微生物干预措施是至关重要的。最佳剂量和治疗持续时间尚未完全确定。在神经系统疾病中，给药时间、配方、益生菌和其他微生物干预的数量在临床前和临床试验中存在很大差异。需要更多的调查来确定微生物治疗干预的目标人群，如疾病的最佳阶段和患者的年龄。此外，与微生物群的高度多样性不同，益生菌的配方仅限于少数有益细菌的多样性。特别是，专性厌氧菌在商业产品中通常代表不足。然而，早产儿因益生菌补充污染而死亡，引起了对一些微生物治疗产品安全性的怀疑。还应考虑到每个菌株在给定目标上保持存活和有效的能力。事实上，其他研究已经表明，一旦致病性微生物群落定植后的生态失调开始出现，益生菌和益生元就不会有效，其他治疗策略，如工程细菌，也可以被使用。根据FMT的一般安全性，据报道，可能的不良反应与在缺乏多药耐药微生物筛选的方案下的制备有关。因此，应考虑进行仔细的检测和供体筛查，以尽量减少FMT的安全问题，特别是在Covid-19大流行期间。

目前，定义一个健康的微生物菌群可能是最具挑战性的主题之一，因为在胃肠道微生物组具有显著的个体间差异。然而，微生物靶向治疗也可能是有益的，因为它们可能导致向精确医学方法迈出的一步。事实上，还需要进一步的研究来了解阻碍肠道微生物菌群被营养或其他干预措施改变的外部和内部因素的影响。利用宏基因组分析和多组学方法，而不单是16Sr RNA基因测序，进一步解释菌株水平也很重要。同时，需要充分了解菌群之外的扩展，以了解神经调节机制的重要性，特别是在病毒组和噬菌体领域。系统生物学方法的应用将在多组学数据集成中至关重要。此外，了解双向微生物-肠道-大脑串扰的分子机制，并确定微生物产物的功能及其可能的宿主相互作用将是至关重要的。必须确认微生物衍生代谢物和膳食化合物对宿主生理和健康的影响，以进一步开发治疗方法。还需要更多的研究来阐明肠道菌群和药物作用之间可能的相互作用，因为大量患者被处方的是各种药物。总的来说，必须充分了解胃肠道菌群在中枢神经系统疾病的发病机制中起着至关重要的作用，可以被认为是一个新的器官，即第二大脑。未来的神经治疗研究将提供关于肠道微生物群作为人类健康和各种疾病之间新界限的重要信息。

参考文献

Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, et al. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 19;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20.