Nature：剑桥大学的研究人员找到了终结新冠的新药了吗？

本月初（即2022年12月5日），《Nature》杂志发布了剑桥大学Teresa Brevini等人的一篇关于新冠研究的论文。在该论文中，作者首先发现法尼酯 X 受体（FXR）能够直接调节人体的ACE2的表达。过去的研究已经表明，新冠病毒就是通过ACE2这个通道进入人体细胞的。接下来，作者使用一种非专利药熊去氧胆酸（UDCA）来减少FXR的信号传递，从而抑制ACE2的表达。这样，熊去氧胆酸有可能用来作为治疗新冠的一种手段。尽管该论文并不是一篇药物设计的论文，也尚未正式发表（--未经编辑和作者最后定稿），但是因为它提出了一种新的通过抑制ACE2通道来防止新冠感染的新途径，一经Nature杂志发布，该论文就在业界和媒体产生巨大关注。

新冠病毒，通常通过呼吸道感染人类，并造成呼吸系统和人体各个器官的损伤。自2019年底首次爆发至今，新型冠状病毒仍在全球肆虐，对世界经济、社会造成极大的负面影响。

随着新冠病毒的大规模流行，新的病毒突变株不断出现，Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等，其中一些突变株具有更强的感染能力或更强免疫逃逸能力，目前全世界最关注的当属 Omicron 突变株。

先前的研究表明，新冠病毒主要通过其表面刺突蛋白与人体细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合实现感染，刺突蛋白是新冠病毒识别宿主细胞的蛋白，也是人体免疫系统的主要攻击目标，ACE2 是新冠病毒的主要进入受体。如果将 ACE2 受体关闭，那是不是可以预防所有的变体？

2022年12月5日，英国剑桥大学的研究人员在" Nature "期刊发表了一篇题为" FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2 "的研究论文。

该研究显示，一种治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可以关闭 ACE2 受体，关闭了病毒进入细胞的大门，该药物可以用于预防新冠感染，由于这种药物针对的是宿主细胞而不是病毒，因此它可能预防病毒的未来新变种，以及可能出现的其他冠状病毒。

众所周知，疫苗是通过增强免疫系统来保护我们，使其能够识别并攻击病毒。但疫苗并不适用于所有人，例如免疫系统较弱的患者。此外，病毒还能通过变异，来逃避疫苗产生的抗体。所以，找到替代方法来保护我们免于新冠感染变得尤为重要。

 

从类型器官和动物开始

此前，该研究作者一直在使用类器官研究胆管疾病。在类器官研究中，研究人员偶然发现一种名为 FXR 的分子大量存在于这些胆管类器官中，重要的是，FXR 可以直接调节 ACE2 受体的打开和关闭状态。

研究人员还发现，一种用于治疗原发性胆汁性胆管炎的肝病的非专利药物，熊去氧胆酸（UDCA），可以降低FXR并关闭ACE2通道。

实验表明，FXR可以调节ACE2蛋白的表达和SARS-COV-2病毒的感染

 

在该研究中，研究人员通过相同的方法，关闭了肺类器官和肠类器官中的 ACE2 通道，而肺和肠道是新冠病毒的两个主要靶标，可以防止病毒感染。

进一步，研究人员验证了药物不仅可以预防实验室培养细胞的感染，还可以预防活生物体的感染。

在感染新冠病毒 Delta 变体的仓鼠模型中，研究发现，用 UDCA 药物治疗的仓鼠受到了保护，免受 Delta 变种的侵害。

仓鼠的分析结果

 

研究人员表示，尽管还需要对照的随机试验来证实这些发现，但数据提供了令人信服的证据，表明 UDCA 可以用来预防新冠。

对人体肺部的分析

接下来，研究人员分析了人类肺部，进一步验证在仓鼠身上的发现是否适用于暴露于新冠的人类肺部。

 

人类肺部分析

研究人员用呼吸机让2个捐赠肺在体外呼吸，并用泵让类似血液的液体在肺中循环，以保持器官的功能，两个肺都暴露于病毒，其中一个被给予 UDCA 药物。结果显示，接受药物的肺没有被感染，而另一个肺却感染了。

从器官到人类

最后，研究人员招募了8名志愿者，来测试 UDCA 药物，通过擦拭鼻子，发现ACE2水平较低，这表明病毒侵入并感染他们的鼻细胞的机会更低。

尽管不可能进行全面的临床试验，研究人员分析了两个独立患者队列的新冠感染数据，比较了那些已经服用 UDCA 治疗肝脏疾病的患者与未服用该药物的患者，发现接受UDCA的患者发生严重新冠肺炎并住院的可能性较小。

熊去氧胆酸的使用与ACE2表达以及新冠病人临床效果的关联结果

作者的结论

最后，该《Nature》论文的作者表示，得来全不费工夫，发现一种现有的药物可以关闭新冠病毒进入细胞的大门，保护我们免受新冠病毒的侵袭。重要的是，由于这种药物作用于我们的细胞，它不受病毒突变的影响，即使出现新的变异也应该有效。

此外，UDCA已经在临床上使用了很多年，所以他们知道它是安全的并且耐受性很好，并且这种药片成本低廉，可以快速大量生产且易于储存或运输。因此作者强调，他们乐观地认为这种药物可能成为我们对抗新冠的重要武器。

参考文献：

FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2 | Nature