药物组合疗法的机器学习方法（综述类）

论文题目：	Machine learning approaches for drug combination therapies
论文出自：	Briefings in Bioinformatics, bbab293

药物组合疗法的研究意义？

• 药物组合主要针对复杂疾病如癌症等，与单药给药相比，具有药效更强，副作用低等潜在优势。

• 癌症等复杂疾病的产生发展往往伴随复杂的基因通路改变，因此药物组合可以通过作用于多种通路的多个靶标，发挥更好的治疗效果。

机器学习方法的作用？

• 药物组合的实验发现十分困难，因为实验测试量巨大，想要针对大量药物测试其在多种癌细胞上的组合效果是目前几乎无法实现的。

• 因此基于计算机的药物组合发现方法可以辅助这一发现过程，缩短前期筛选时间。

当前针对药物组合研究的主要问题？

(1) 发现药物组合的作用靶标及相关生物标记物，从而发现疾病机理。

(2) 针对病人预测有效的药物组合。

本综述的主要关注点？

(1) 从开发 ML 方法的角度来看药物组合疗法

(2)来自不同来源的数据集成的重要性

(3)提供了一些数据库

 

1 基本概念

• 药物联合疗法：阐明由治疗反应变化引起的患者的疾病特征，定义协同药物作用并最大程度减少药物不良反应。

  • 优点：与单药给药相比，药物联合疗法可以提高治疗效果、降低毒性并克服耐药性。

  • 面临的难点：药物不良反应、毒性、细胞系异质性

  • 组合药物需解决的问题：

    • 确定可能揭示药物组合潜在机制的预测性生物标志物

    • 如何预测已知或新的药物组合是否对特定患者有用

• 计算方法

  • 计算方法分类：

    • 系统生物学系的方法

    • 基于网络的方法

    • 基于ML的方法

• 机器学习方法：可以提供一种有效的策略来克服耐药性和提高治疗效果。

  • 机器学习模型的应用：从大量已批准和研究的化合物中有效地探索药物组合

  • ML方法分类：

    • 药物组合敏感性预测

    • 药物协同预测

    • 药物协同分类

2 药物联合治疗

• 药物组合效果

  • 协同：当两种化合物的联合作用大于它们的单一药物效力预测的作用时。

  • 相加：每种药物的作用既不减少也不增加单个药物作用的总和。

  • 拮抗：当两种化合物的联合作用总和小于单个药剂的反应。

    协同组合有利于延迟耐药性的开始，拮抗作用更有助于确定毒性水平

• 敏感性和协同作用的区别：

  • 敏感性是基于细胞系或患者来源细胞的临床前研究中的药物组合反应，通常以细胞活力或生长的抑制百分比为单位来衡量。

  • 协同作用被定义为药物相互作用的程度，其中组合的效果大于它们各自的效力预测的效果。

    协同作用通常通过基于剂量反应曲线特性的选定参考模型进行量化，剂量反应曲线描述了特定药物的反应幅度。

• 协同作用和功效的区别：

  • 协同：协同作用衡量相互作用的程度。

  • 功效：取决于患者与患者之间的变异程度和单药治疗反应之间的相关程度。

    （尽管两种药物没有协同作用，但它们可能仍然具有更高的疗效和更低的毒性）

• 常用的四种参考模型

 

• 数据源

  • 美国FDA

  • 药物组合数据库DCDB：第一个致力于多组分药物研究的数据库。

  • NCI-ALMANAC（抗肿瘤药物组合的大矩阵）：体外药物表征的先驱之一，癌细胞系库。

  • 阿斯利康的 DREAM-AZ 数据集

  • ONEIL研究：提供了综合的药物组合数据来源。

    【 NCI-ALMANAC、DREAM-AZ 和 ONEIL 研究侧重于肿瘤疾病】

  • ASDCD：专为协同抗真菌药物组合而设计。

• 整合数据以预测药物组合

  • 当前的计算方法依赖于目标特征、药物基因组学和化学性质信息的选择性结合。

  • 同一途径中药物-靶标相互作用的存在被证明可以预测协同作用。还表明它们有助于识别新的协同化学对。

  • 药物不良反应有助于识别新的协同化学对。

3 机器学习方法

• 药物组合敏感性预测：通过输入多种条件的药物组合敏感性值来预测两种或多种药物在一个实验条件下的敏感性。（以细胞活力或生长的抑制百分比为单位定义）

• 药物协同预测：是衡量两种或多种药物之间相互作用的程度。

• 药物协同分类：识别新的协同组合药物时彼此交互多个条件。识别药物之间的相互作用程度（每个细胞系可以考虑多种浓度的药物）。

  #实验一： 主要任务是预测药物对和细胞系的未知反应，已经给出了药物对和细胞系的其他反应值。

 

 

#实验二：

第一个子任务（图b1), '药物协同评分估计'是计算药物组合的协同评分。协同评分通常计算为观察到的药物组合效果与基于单一药物剂量反应曲线特性的预期组合效果的偏差。

• 有多种参考模型（基线）可用于量化药物组合协同作用的水平。基于单个药物性能的最常见和突出的参考模型是 Loewe Additivity 和 Bliss Independence。

• 在“药物组合敏感性预测”任务中预测的全剂量-反应矩阵（全表面）对于估计参考模型和计算协同分数是必要的。

在第二个子任务中（图b2)，“药物协同矩阵完成”，目的是预测药物组合和细胞系的未知协同得分。

• 该任务可以被认为是第一个子任务的延续，因为在第一个子任务中获得的协同分数可以用来填充组合的协同矩阵，并预测药物组合和细胞系的未知协同分数。

  #实验三：这个任务基本上可以被认为是对药物组合进行分类，无论它们是协同的、相加的还是拮抗的。 有不同的数据集由二进制值组成，它们是专门为此任务设计。

 

3.1药物组合敏感性预测

 

 

3.2药物协同预测

 

• DrugComboRanker：结合药物和细胞的基因组学数据，预测作用于不同癌症信号网络模块的药物的协同作用，旨在发现能够客服癌细胞耐药性的药物组合。

  • 主要步骤

    (1) 构建药物功能网络；

    (2)采用贝叶斯非负矩阵分解将药物功能网络分层聚类。

  • 发现对药物具有共同响应的聚类组并预测药物的功能靶标。

  • 该方法得宜于丰富的基因组学数据，并使用网络方法进行整合，然而只有已知明确作用于特定疾病通路的药物组合才能够被该方法发现。

• DeepSynergy ：是第一个基于深度学习的预测药物组合协同作用的方法。

  • DeepSynergy以前馈神经网路（feed forward neural network）为架构，输入层神经元会输入两种药物的化学性质和细胞系的基因表现作为特征向量，经过隐藏层的深度协同网路转换，最终可输出预测的协同分数（synergy score），代表该药物组合对某一细胞系的交互作用，分数值可代表协同和拮抗作用。

    

     

    输入由三部分组成：药物A和药物B的化学信息以及细胞系的基因组信息。 输入通过网络传播到线性输出单元。 由此获得的结果是预测的协同作用值。

• 面临的挑战：维数灾难（curse of dimensionality）。（这意味着如果我们的特征多于观察，这可能会导致模型仅对其初始数据集产生良好的性能，而不会对任何其他数据集产生良好的性能。）

3.3 药物协同分类

 

 

• L1正则化的逻辑回归模型：基于靶标蛋白和药物ATC编码信息构建L1正则化的逻辑回归模型。使用L1正则化主要是为了避免可能产生的过拟合。

  • 该模型有三个预测方向：

    1. 预测已知的药物-药物对；

    2. 预测已知与其他药物有组合的两个药物的新组合；

    3. 预测两个未知药物的组合。

  • 模型中的ATC编码是最有用的信息，其次是靶标蛋白和适应症信息。然而使用ATC编码的缺点是新的候选药物化合物不具有ATC编码。

• 梯度树增强Gradient tree boosting (GTB) 方法基于不同来源的药物和蛋白网络对药物组合进行高效率的分类。

  • 蛋白网络在复杂疾病的发展治疗中起到重要作用，尤其是发现并抑制致癌基因的表达以及发现能够作用于多个关键基因的药物组合。该模型大概由三步组成：

    1. 整合药物相似性网络，蛋白相似性网络和药物-蛋白相互作用网络；

    2. 在整合得到的网络中使用随机游走方法提取药物组合的特征数据；

    3. 使用得到的已知药物组合的特征数据训练GTB模型，对新的药物组合进行分类预测

• 深度张量分解 (DTF)结合了两个子模型：加权张量分解和深度学习方法。

  • DTF 使用加权张量分解方法的输出生成特征。提取的药物协同信息的潜在特征作为输入特征训练深度神经网络，最终预测药物对的协同作用。

  • 除了分类任务外，DTF 还可用于预测缺失的协同分数。

  • 实验结果表明 DTF 表现出与 DeepSynergy 相当相似的性能 ，尽管 DTF 不包含任何辅助信息，但没有统计学上的显着差异。DTF 仅使用单一数据源处理复杂问题；但是，合并更多信息可能会显着提高性能。

4 交互式数据分析门户

下表还列举了一些可以公开访问的药物组合分析网络平台，如Combenefi，SynergyFinder，和DrugCombo等。SynergyFinder可以提供基于多种参考模型的药物组合协同作用分析，同时给出2D和3D分析结果。另一个分析平台DrugComb则提供基于包括NCI-ALMANAC，ONEIL等多个数据集的药物组合量效数据的可视化分析等多种功能。

Link
Combenefit	Combenefit download | SourceForge.net
SynergyFinder	https://synergyfinder.fimm.fi
DeepSynergy	DeepSynergy: Predicting anti-cancer drug synergy with Deep Learning
DrugComb	DrugComb
DrugCombDB	DrugCombDB
SynToxProfiler	https://syntoxprofiler.fimm.fi

表. 药物组合在线分析平台及其网址

• Combenefit:是第一个用于药物组合可视化和分析的免费、开源、高级软件包。

  • 包含三个参考模型：Loewe、Bliss 和最高单药（HSA）模型

  • Combenefit 的图形界面在单一和高通量设置中提供基于模型的药物组合量化

  • Combenefit 还用于为 AstraZeneca-Sanger 药物组合预测 DREAM 挑战生成常用的数据集之一

• SynergyFinder ：被称为第一个公开可用的开源 Web 应用程序，用于评估协同或对抗程度。

  • SynergyFinder 还包含一个参考模型，即零交互效力 (ZIP)，用于协同评分。

• DrugComb ：是一种免费访问的计算工具

  • 特点：

    1. 免费的可访问计算工具，提供网络服务器，用于评估和可视化累积、标准化和协调的药物组合剂量反应数据。

    2. 用户可以分析自己的数据。

    3. 可以评估药物组合的敏感性。

    4. 广泛的数据库

• DeepSynergy： 是一个公开可用的 Web 应用程序。

  • 使用在 ONEIL 数据上训练的深度学习模型来评估药物的协同作用。

  • 该应用程序为给定细胞系的未经测试的药物组合提供预测。

• DrugCombDB：有一个用户友好的网站，通过使用 ZIP 参考模型和数据可视化来评估两种药物的协同作用或拮抗作用。

  • DrugCombDB 整合了来自药物组合的高通量筛选 (HTS) 分析、外部数据库和 PubMed 文献的药物组合。

• SynToxProfiler：是第一个可用于在协同作用、毒性和功效方面分析药物组合的网络工具。

  • SynToxProfiler 可以使用基于协同作用、毒性和功效评分的综合评分，对具有较高疗效和较低毒性的协同药物对进行排名。

结论

• 本文对不同的药物组合机器学习预测方法进行了整理分析，并进行了预测准确性对比。

• 使用机器学习方法预测药物组合需要选择合适的输入信息，采用药物结构信息和生物活性数据对提高预测结果较为重要。

• 线形模型对预测效果总的来说低于非线形模型，这可能与药物组合之间的复杂相互作用有关。

• 开发更高效的机器学习预测方法在药物组合发现中具有广阔的前景。