免疫状态可以决定新冠肺炎疗法的疗效

【文献fanyi】

新出现的证据表明，SARS- CoV-2可以驱动多种多样的免疫过程，增加了临床试验中的免疫抑制剂对某些患者有效但对其他患者有害的风险。

几乎在SARS-CoV-2病毒被发现后，临床医生就开始使用重新调整用途的抗病毒药物，如Gilead的remdesivir和艾滋病毒药物组合lopinavir-ritonavir，以确定这些药物是否具有抗冠状病毒的活性。随着ICU挤满了患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的感染患者，这些患者似乎是由失控的免疫反应和由此产生的细胞因子风暴引起的，临床医生开始评估是否可以使用经批准的抗炎剂来控制免疫反应并避免附带损害。

几个月过去了，新冠肺炎试验——截至6月中旬，已在ClinicalTrials.gov进行了1100多次介入试验——仍由这两种策略主导。但是，越来越多的一线重症监护室正在倡导一种更加细致入微的免疫调节方法。圣路易斯华盛顿大学的重症监护室医生理查德·霍奇基斯说，当病人在抵抗感染时，抑制免疫系统可能是一种危险的方法。相反，病人可能需要免疫增强剂来帮助抵御感染。“

最近在《实验医学杂志》上概述了他们在新冠肺炎治疗中的免疫疗法，这是基于他们对感染SARS-CoV-2的癌症患者的经验。他们写道，新冠肺炎的免疫系统呈现出不同的形式。虽然许多患者在感染早期就有炎症的特征，但这种病毒可以比最初的免疫活性爆发活得长。

随着T细胞与感染斗争，它们发生代谢衰竭和功能失调，这些衰竭的细胞需要用新的细胞来代替。在新冠肺炎的病人中，那些援军从未到达。在Vardhana看来，对免疫冷却疗法没有反应的患者的潜在病理可能不是持续性炎症。“我认为这个问题是病毒式的突破，”他说。随着T细胞功能的下降，病毒复制失控。如果是这样的话，针对宿主的新冠肺炎药物的治疗目标应该是将患者推向免疫活性水平。没有热到导致器官衰竭，也没有冷到病毒可以横行。为了达到这一点，研究人员需要更好地理解新冠肺炎的病理生理学，它驱动的免疫反应，以及将这一点纳入临床试验设计的能力。

抗炎药物第一皮质类固醇——低级、口服和非专利抗炎药物——是医生治疗从皮肤过敏到自身免疫性疾病等各种不良炎症的首选武器。在分别于2003年和2012年爆发的SARS和MERS期间，重症患者接受了皮质类固醇治疗，尽管事后看来，这些治疗可能并无益处。医生从一开始就给新冠肺炎患者服用这些药物。

但是在第一份关于新冠肺炎的报告中，皮质类固醇的使用并没有改变死亡率，反而降低了病毒清除率。尽管世卫组织的临时指南目前建议不要使用皮质类固醇治疗SARS- CoV-2感染，但许多医院仍使用皮质类固醇治疗过度炎症的迹象。这类药物正在进行的大量临床试验应该能提供更具体的答案，说明它们有多有效。

在最早的一份关于中国69名新冠肺炎患者的临床报告中，白细胞介素-6水平高与氧饱和度低有关。在一项对40名患者的德国研究中，高白细胞介素-6水平预示着患者将继续呼吸衰竭。白细胞介素-6在新冠肺炎的破坏性影响可能来自其刺激免疫系统的能力及其对其他器官的直接影响。IL-6受体(IL-6R)阻断抗体tocilizumab提供了一种方法来检验定向抗炎剂将提供治疗益处的假设。这种药物不仅被批准用于自身免疫性疾病，还被批准用于细胞因子释放综合征(CRS)，在这种综合征中，免疫系统对抗癌CAR- T细胞治疗反应过度活化。

一些研究人员认为CRS和新冠肺炎免疫反应之间的相似之处是在新冠肺炎进行白介素-6和白介素-6R抑制剂试验的基本原理，因为两者都是白介素-6水平升高的高炎症状态。在瓦尔达纳的经历中，新冠肺炎看起来有点像皇家莎士比亚剧院，但“音量调得很低”例如，癫痫和休克是慢性肾脏病的特征，但在新冠肺炎不是。针对白介素-6或白介素-6R的抗体疗法临床试验的初步结果喜忧参半。

在三项对20名或更少患者进行的托昔单抗小规模试验中——两项在中国，一项在法国——治疗降低了死亡率和/或ICU入院率。令人放心的是，在美国的一项154名患者的试验中，托伊利单抗降低了机械通气患者的死亡率。但是赛诺菲和雷根龙的白介素-6靶向萨里鲁马在一项更大的270名患者的试验中没有显示出疗效。多个较大的审判仍在进行中。很多研究者都很乐观。

“如果妥昔单抗和其他针对这些细胞因子的干预研究被证明是有帮助的，那么这是一个非常强有力的指标，表明(过度炎症)是正在发挥作用的一部分，”波士顿拉贡研究所的传染病专家布鲁斯·沃克说。西奈山伊坎医学院的免疫学家米里亚姆·默拉德也看好白介素-6阻断的潜力。尽管其他人担心白细胞介素-6阻断可能是有问题的，因为它部分抑制了T细胞的激活，但她指出，许多其他细胞因子可以在功能上替代白细胞介素-6的活性，而不会对其他器官产生有害影响。“我不会太害怕白介素-6的封锁，”她说。她指出，例如，在接受白介素-6阻滞剂治疗慢性肾脏病的冠状动脉综合征T细胞受体中，移植的T细胞仍然发挥作用。与此同时，她推测，其他细胞因子也可能造成广泛的损害，这些细胞因子的抑制剂也可能在治疗上有用。其他白细胞介素阻断疗法的试验——包括针对白细胞介素-1、白细胞介素-8或白细胞介素-33的试验——正在进行中。更广泛的免疫抑制策略也正在研究中。用于治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病的十几项JAK抑制剂试验已经在新冠肺炎注册或正在进行中。杰克是许多细胞因子下游的关键信号分子，包括白细胞介素-6。然而，JAK抑制剂让霍奇基斯和默拉德都很紧张。这些广泛的抗炎剂不仅可能降低宿主清除SARS- CoV-2的能力，还可能使患者更容易受到细菌性肺炎等机会性感染。在尸检研究中，多达50%死于自身疾病的新冠肺炎患者有合并感染。这些继发感染对死亡率的贡献尚不清楚，但可能是巨大的。瓦尔达纳认为，前进的道路需要对疾病的病理生理学进行更仔细的考虑。

各种证据表明，像N-乙酰半胱氨酸这样的抗氧化剂可以恢复平衡。瓦尔达纳正在86名新冠肺炎患者中领导一项N-乙酰半胱氨酸的二期试验，并希望这种化合物能恢复T细胞功能。所有这些临床试验将决定免疫增强策略是否安全，或者它们是否会使患者进入严重炎症状态。跟踪免疫状态如果患者确实需要根据他们的免疫状态进行治疗，需要做更多的工作来确定这将是什么样子。根据目前的世卫组织指南(通常用于建立试验纳入和排除标准)，当患者需要呼吸机时，他们会从“轻度”疾病过渡到“重度”疾病。但这反映了他们需要的护理水平，而不是潜在的生物过程。那么，其他可以用来识别那些最有可能对给定免疫调节剂产生反应的患者的生物标志物呢？Hotchkiss警告说，所有用于脓毒症患者分层的单蛋白生物标志物都存在问题。他担心新冠肺炎生物标志物也可能如此。他补充说，“你真的需要一种功能性检测方法”来确定患者血液样本中存在多少活性T细胞。将多个生物标志物整合到一个信号中可能是另一种有用的方法。

由西湖大学的郭天南领导的一个小组使用质谱分析了46名新冠肺炎患者和53名未感染个体的血液。由此产生的蛋白质组学和代谢组学指纹，在其他队列中得到验证，包括22种蛋白质和7种代谢物，可用于评估疾病的严重程度。柏林查理大学的生物化学家马库斯·拉尔瑟(Markus Ralser)正在研究一种类似的基础广泛的方法。多年来，他一直在开发一种基于质谱的蛋白质组分析工具，考虑到速度、成本和精度，用于临床肿瘤学设置。新冠肺炎转移了他的注意力。“这场流行病表明，我们必须找到以更快的速度做事的方法，”拉尔泽说。在对48名新冠肺炎病患者的血液进行无偏见筛查时，拉尔瑟发现了一组27种蛋白质，包括白细胞介素-6下游的转录物，这些蛋白质有可能用于根据疾病严重程度对患者进行分类。蛋白质组的最大变化不是发生在通气时，而是发生在患者首次需要氧气时。他希望，随后的研究可以帮助确定哪些患者群体将受益于免疫抑制或免疫激活疗法。对沃克来说，最大的问题是绝大多数淋巴细胞所在的组织发生了什么。然而，获取组织样本是一项挑战(方框1)。

更复杂的是，一小部分人出现了与新冠肺炎相关的并发症。出现了儿童川崎病样症状(现在称为小儿炎症性多系统综合征(PIMS))和成人格林巴利综合征(伴有SARS- CoV-2感染)的病例报告。“我们应该考虑所有与自身免疫相关的参数，”沃克指出。了解对新冠肺炎病毒的免疫反应——这种不太急性、不太慢性的感染——对于未来具有类似特征的潜在大流行病毒也很重要。这对新冠肺炎疫苗的发展也至关重要。沃克说，关于T细胞反应的数据相对较少，在生产T细胞疫苗方面也做得很少。沃克说:“如果我们最终得到一种部分有效的基于抗体的疫苗，那么我们需要知道是什么样的免疫反应导致一些人康复，而另一些人没有康复。”因为这将指导治疗和疫苗开发。

尽管自SARS- CoV-2首次出现以来，人们对新冠肺炎的了解取得了巨大进步，但该领域仍处于起步阶段。尽管这种病毒与免疫系统相互作用的独特方式仍然笼罩在神秘之中，但这些可能决定了将患者免疫系统引入最佳位置的最佳方法。“在接下来的几周内，我们可能会修改我们所知道的一切，只要我们对数据保持开放，这是没问题的，”默拉德说。