计算机辅助药物设计在新药研发中的应用

药物代谢动力学（PK）和毒理学（T）是药物临床前研究的重要组成部分，其中PK反映了药物在生物体内吸收（A）、分布（D）、代谢（M）、排泄（E）的规律。在过去的新药创制过程中，约60%的药物由于ADME性质不佳或毒性过大而导致开发失败，为此研究者付出了沉重的资金和时间代价。

基于QSAR、定量结构性质关系（ASPR）、定量结构-毒性效应关系（QSTR）等理论基础，ADME/T性质预测能将无成药前景的药物在早期排除在研究范围之外，从而降低研发成本，提高研发效率。目前，常用的药物代谢产物预测软件有TMES、METEOR、ADMET Predictor等。

上述各种药物设计方法并不是相互独立的，在实际应用过程中需要根据获得的信息，综合运用多种方法，来实现先导化合物的发现和优化。

同时，我们应该认识到CADD是新药研发过程中的重要辅助方法之一，它不是万能的，计算结果不能取代实验数据，药物设计结果最终还需要实验的验证，并借助实验结果来改进和完善CADD方法与策略。

现在慢性病人都同时服用多种药物，所以药物相互作用是个必须优化的指标，尤其是剂量较大的药物。药物不能抑制或诱导代谢酶如CYP的活性，也最好不要通过一种代谢酶清除，因为如果这个酶被其它药物抑制则会引起血药浓度的大幅度变化。

和标准疗法的区别一般是用标准药物和实验药物在上面这些指标比较。但临床前模型很少有真正可靠的，最可靠办法的还是作用机理的区分。机理正交也为和标准疗法的复方组合成为可能。

当代药物优化指标众多，到底哪个最关键没人事先能预测。这是一个复杂的赌博过程，目标不是百战百胜，而是能达到1-2%的成功率以维持制药工业的存在。每个模式都是负多胜少，每个模式都有大量例外。所以提高研发效率的文章铺天盖地，但几乎没有任何一个策略适用所有企业。新药设计纯粹是一门手艺，一门几乎没人真正掌握的手艺。