基于药效团模型和分子对接的虚拟筛选方法对拓扑异构酶I的潜在抑制的研究

摘要：本文主要研究拓扑异构酶1的潜在抑制剂，通过DS中的hypogen方法，结合Libdock，ADMET和MD等方法对ZINC数据库进行筛选，最终找到了三个化合物（ZINC68997780, ZINC15018994，ZINC38550809）可以作为Top1的潜在抑制剂。

药效团模型（Pharmacophore）：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究。

分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

基于药效团模型和分子对接的虚拟筛选方法对拓扑异构酶I的潜在抑制的研究 

ref：Computational and Structural Biotechnology Journal 17 (2019) 291–310；IF=4.148

链接： Redirecting

拓扑异构酶是一种普遍存在的酶，是解决DNA在复制和转录过程中发生超螺旋的拓扑问题所必需的酶。拓扑异构酶1可以作为治疗肿瘤的一个重要靶标。喜树碱(CPT)是一种细胞毒性喹啉生物碱，可以选择性的抑制Top-1的活性，但是由于CPT及其衍生物结构存在不稳定性因素，所以开发新的Top1的抑制剂有很重要的意义。

 

图一 通过hypogen构建并选择的药效团模型。

 

图二 基于药效团模型和分子对接晒出的6个化合物跟top1的相互作用模式分析。

 

图三 基于ADMET性质预测得出的3个化合物分子。

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