抗肿瘤靶向药物致心动过缓一例

患者周xx，F/71岁，因乏力半年，加重3周入院。
现病史：入院前半年，患者无明显诱因的反复出现乏力，每次持续数秒到数分钟不等后可自行恢复，无其他不适。3周前，患者自觉乏力加重，游泳锻炼后明显，于当地就诊，测心室率为35次/分（未见具体报告），无黑朦、晕厥、喘累等。今为进一步诊治，门诊以“心动过缓”收入我科。
既往史：高血压病史5年，最高血压160mm/?mmHg,长期服用“拉西地平片1片 qd”控制血压，因血压控制差，1年前换用“厄贝沙坦氢氯噻嗪片150mg qd”降压，波动在100-130/50-80mmHg之间。
5+年前患者因淋巴结肿大于外院经腹股沟淋巴结活检诊断“淋巴瘤”，经化疗后目前长期口服伊布替尼，未诉不适。
其他病史无特殊。
查体：T 36.4℃ P 44 次/分 R 19 次/分 BP 131/54 mmHg W 63 kg H 157cm 浅表淋巴结无肿大。颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性，颈动脉搏动正常，胸廓正常、对称，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心前区无异常隆起，心尖搏动位于左侧锁骨中线第五肋间内约0.5cm，心浊音界正常。心率44次/分，心律齐，第一心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征阴性。腹部外形正常。腹部触诊无压痛，无反跳痛，未触及肿块，肝肋下未触及，脾肋下未触及，双肾区无叩击痛。腹部无移动性浊音。
辅助检查：
血常规：HBG125g/L,MCV77fl,MCH23.6pg,MCHC306g/L，其余无特殊。二便常规、肝肾功、电解质、甲功、血糖、血脂均无异常。心肌五项正常，其中BNP72pg/ml。肌酶正常。
心脏彩超、心电图、动态心电图结果如下所示。

心脏彩超：左室肥厚.png

心电图：显著窦性心动过缓.png

动态心电图：未见大于3s以上的长间隙，但平均心率显著降低，小于40次/分.png

病情分析：
患者入院后经过积极的排查，乏力原因不考虑心力衰竭、电解质紊乱、肌炎、肌病等引起，考虑与严重心动过缓的相关性最大。而在寻找导致心动过缓的病因时，我们也排除了电解质、甲状腺功能减退、常用减慢心率的药物如钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂等的可能性。本来我们拟诊断病态窦房结综合征，但此时患者因淋巴瘤长期口服的靶向药物依布替尼引起了我们的注意。
经查阅文献以及药品说明书证实伊布替尼确实可导致严重的心动过缓。仔细询问病史，患者告知我们自从服用伊布替尼后心率即开始逐渐降低，但因症状不明显，一直没有重视。
到这里，患者的病情基本清楚了，即口服抗肿瘤靶向药导致的严重心动过缓。
那怎么治疗呢？
1.抗肿瘤靶向药物可不可以停用？
经与血液科医师仔细讨论后，血液科医师认为该药对改善患者预后较为重要，应尽量予以保留。
2.抗肿瘤靶向药物不停，如何治疗心动过缓？
心动过缓的有效治疗是植入起搏器，那么该患者是否有植入永久起搏器的指征呢？
我们来看一下，指南对于起搏器植入的指征是如何描述的？

病窦综合征永久起搏治疗适应征（1）

病窦综合征永久起搏治疗适应征（2）

结合患者的症状，考虑患者起搏器植入指征倾向于I类，故给予患者植入永久双腔起搏器。
术后随访患者，患者乏力症状未再出现，每日游泳数公里未诉不适。
讨论分析：
随着近年来癌症治疗的进展，分子靶向药物被用于特异性抑制对肿瘤形成至关重要的靶点，改善了恶性肿瘤患者的总体预后。但与最初的预期相反，它们的作用并不仅针对癌细胞，也可能对心脏产生靶外效应，所以仍然存在心血管毒性[1]。所有类型的心律失常都在癌症患者中被报道过，然而靶向药物诱发缓慢性心律失常的发生常未能引起临床医生的足够的重视。研究证明新型靶向药物所引起的心动过缓，主要见于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）,其中克唑替尼、艾克替尼及色瑞替尼是引起缓慢性心律失常最常见的TKIs[2]。一项近期的大规模回顾性研究证实几乎所有服用克唑替尼的患者的心率平均下降25次/分，其中在未服用β受体阻滞剂的患者中也有40%发生心动过缓[3]。同时，有研究表明服用艾克替尼或色瑞替尼引起心动过缓的发生率也分别5.1–20%，3%[2]。此外，伊布替尼、索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼等也均有报道缓慢性心律失常个别病例报告[4, 5]。然而目前对于与不同TKIs相关的心脏毒性仍在研究中，其确切的机制尚未明确，所以对服用TKIs的患者进行心血管危险因素评估、风险分层、用药期间的正确监测和随访计划，从而提供个性化的方案必不可少。当发生无症状窦性心动过缓(疲劳、头晕、眩晕、晕厥)时，不需要停药，但当心电图异常时可考虑停药;有症状的窦性心动过缓则需要减少剂量或永久停药，必须转到心脏病专家进行详细的诊断和治疗。当停药或药物干预后没有恢复，或在无法采用替代化疗方案的情况下，永久性起搏器植入则应该考虑。同时在这些患者中，应避免同时使用心动过缓药物(β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛和抗心律失常药物)，并应排除甲状腺功能减退可能。因此，血液学、肿瘤学和心脏病学医生之间的密切合作对于及早发现TKIs介导的心动过缓并有效治疗至关重要。

参考文献：

[1] Tamargo J, Caballero R, Delpon E. Cancer chemotherapy and cardiac arrhythmias: a review. Drug safety 2015; 38:129-152.

[2] Buza V, Rajagopalan B, Curtis AB. Cancer Treatment-Induced Arrhythmias: Focus on Chemotherapy and Targeted Therapies. Circulation. Arrhythmia and electrophysiology 2017; 10.

[3] Nickel AC, Patel A, Saba NF et al. Incidence of Cancer Treatment-Induced Arrhythmia Associated With Novel Targeted Chemotherapeutic Agents. Journal of the American Heart Association 2018; 7:e010101.

[4] Minoia C, Giannoccaro M, Iacobazzi A et al. Antineoplastic drug-induced bradyarrhythmias. Expert opinion on drug safety 2012; 11:739-751.

[5] Mathur K, Saini A, Ellenbogen KA, Shepard RK. Profound Sinoatrial Arrest Associated with Ibrutinib. Case reports in oncological medicine 2017; 2017:7304021.